本研究报告将着重介绍“多肽新经济产业”，从历史回顾、未来趋势、新技术、产业链、市场趋势、资本市场、重点公司等方面进行度阐述。

　　多肽作为后基因时代的热点，已被广泛应用于药物开发中。多肽药物受到序列设计、药物筛选、结构修饰、制备工艺、研究设备、制剂等多方面条件的限制，市场竞争缓和。放眼全球，礼来、诺和诺德、阿斯利康、武田、安进、辉凌等国外老牌大厂持续在多肽领域进行研发、收购等战略布局，诞生了像度拉糖肽 （2021年67.57亿美元销售额） 、司美格鲁肽/索马鲁肽 （2021年58.75亿美元销售额） 等重磅炸弹。

　　近几年，随着组学技术、信息技术、基因技术的发展和疾病生物学的深入研究，多肽药物合理设计、虚拟筛选、高通量合成、结构修饰、制剂工艺等技术不断完善，出现了“多肽新经济”的代表公司。2021年Apellis的双功能肽Pegcetacoplan获批上市，标志着多肽新经济的商业化正式拉开了帷幕；2022年礼来的双功能肽Tirzepatide获批上市，将“多肽新经济”产业推向了。

　　多肽新经济，指在全球化背景下，区别于以往的传统多肽工业，由组学技术以及生物信息技术带动的、以新兴多肽科技产业为龙头的经济形式，包含了新技术、新产业、新业态、新模式，从而实现多肽产业的新发展、新突破。

　　本研究报告将着重介绍“多肽新经济产业”，从历史回顾、未来趋势、新技术、产业链、市场趋势、资本市场、重点公司等方面进行度阐述。

　　多肽广泛存在生物体内，迄今发现的多肽已达数万种，参与和调节机体内各系统、器官、组织和细胞的功能活动，在生命活动中发挥重要作用。多肽作为信号分子调控生物体诸如细胞、趋化性、痛觉、生长、免疫力等生物功能，作为传输分子促进离子穿过细胞膜通道。如今，多肽己经被用在多种药物治疗领域，如糖尿病、心脑血管病、肥胖症、肿瘤、关节炎、过敏、抗感染、诊断等。

　　肽是α-氨基酸以肽键连接在一起而形成的化合物，分子量一般在10 kDa以下。一般来说，10个以内氨基酸组成的肽称为寡肽（oligopeptide），10-100个氨基酸组成的肽称为多肽（peptide），其与蛋白质并没有明确的界限。根据FCA (Further Consolidated Appropriations Act, 2020) 对BPCIA (Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009) 的修订，FDA将术语“蛋白质（protein）”解释为“具有明确定义的序列且大于40个氨基酸的任何α-氨基酸聚合物”，属于生物制品许可申请（BLA），小于等于40个氨基酸的多肽药物研发仍可参考小分子的监管要求。所以小分子量蛋白质和多肽在概念上有部分重叠。

　　提起多肽，我们不得不先从蛋白质说起。蛋白质是生命的物质基础，多肽是蛋白质的必需组成片段。蛋白质又分为“球状蛋白”和“纤维状蛋白”两大类，前者多溶于水且具有活性，如酶、抗体、转运蛋白、蛋白激素、神经间质等；后者多为纤维蛋白原、肌球蛋白、角蛋白、胶原蛋白等。所以说，多肽是酶、抗体、蛋白激素的组成片段和活性部位，可以开发成相同甚至更优功效的多种药物。比如，胰岛素就是一种激素，被开发类第一个多肽药，彻底改变了糖尿病患者的管理，至今已有101年历史。

　　多肽的分类尚没有一个统一的标准，按分泌部位可分为“内源性生物活性肽”和“外源性生物活性肽”。内源性生物活性肽即人机体内存在的天然生物活性肽，含量极少而效应极强，目前已发现近8000种；外源性生物活性肽广泛存在于动物（除人类外）、植物、微生物体内的天然生物活性肽和蛋白质降解后产生的生物活性肽。

　　自100年前胰岛素正式应用于临床以来，已有约118种肽类药物上市，用于治疗多种疾病，叙写了多肽产业的百年辉煌。

　　1921年，Frederick Banting医生及助手Charles Best发现并成功提取到了胰岛素；1922年，14岁的1型糖尿病患者接受了胰岛素注射并且获得症状改善，开启了多肽药物的首个关键里程碑。1923年，Banting医生与生理学家John Macleod因为对胰岛素的研究而获得诺贝尔生理学或医学奖。

　　1954年，文森特·迪维尼奥 (Vincent du Vigneaud) 研究团队发表了《the total synthesis of oxytocin and vasopressin》，发现催产素是一种由九个氨基酸组成的肽，并在体外成功合成了这种激素，这是人类历史上多肽首次被化学合成，文森特·迪维尼奥也因此获得了1955年的诺贝尔化学奖。

　　1963年，罗伯特·布鲁斯·梅里菲尔德 (R.Bruce Merrifield) 发明了多肽的固相合成技术(Solid Phase Peptide Synthesis，SPPS)。SPPS在多肽化学上具有重要里程碑意义，由于其合成方便、迅速，成为多肽合成的首选方法，带来了多肽有机合成上的一次，并成为了一支独立的学科。Merrifield因此获得了1984年诺贝尔化学奖。

　　1958年，中国科学院上海生物化学研究所成立，经历7年的努力，终于在1965年合成出了牛胰岛素结晶，这是人类第一次用化学合成的手段得到蛋白质/高分子量多肽。

　　1978年，美国基因泰克 (Genentech) 公司和希望之城国立医学中心的联合团队宣布用重组DNA技术生产出人胰岛素，即第二代胰岛素，并获得礼来制药 (Eli Lilly) 的合作。经过基因泰克和礼来的努力，重组人胰岛素药品于1982年10日获得美国FDA批准上市，从此开始了大规模的重组人胰岛素生产及销售。

　　20世纪80年代重组技术的出现使更大分子的多肽类药物生产成为可能,随后通过与脂质、大分子蛋白、聚乙二醇结合来增加多肽分子量的策略，对克服肾脏清除和增加血浆循环时间等问题起到了帮助作用。

　　1985年，George P. Smith利用基因工程，将外源基因插入丝状噬菌体 (Filamentous bacteriophage，Fd) 的基因组，使目的基因编码的多肽以融合蛋白的形式展示，从而创建了噬菌体展示技术。展示技术使得从大量文库中靶向筛选具有特定特性的多肽类药物成为可能。1986年，Sir Gregory P. Winter发明了“拟人化”和“全拟人化”的噬菌体展示技术，将鼠源抗体药物人源化，使得抗体药物用于临床治疗；Frances H. Arnold则实现了酶的定向转化；三位科学家共同获得了2018年的诺贝尔化学奖。

　　2000年以后，天然多肽不断丰富，特别是来自毒液中的多肽组学以及新的化学修饰方法都在推进新型多肽药物的发现。特别是近几年来，多功能肽、约束肽、偶联肽、口服肽、长效化、递送系统等新兴技术的出现，大大推动了多肽药物领域的繁荣发展，出现了更加前沿的“多肽新经济产业”。

　　多肽领域的制药企业相对较少，主要是由于该领域的研发壁垒较高，能掌握多肽新药研发技术的企业需要具备度的生物信息视角和技术组合开发能力。

　　在人才队伍的建设方面，需要生物信息学、分子生物学、细胞生物学、多组学以及基因编辑等方面的人才，以及建立企业的多肽信息库或者多肽实体库。

　　在靶点选择方面，多肽新药研发需要追溯疾病生物学源头，由于多肽药所针对适应症大多数围绕在心脑血管、代谢/内分泌、神经系统等，这些复杂性疾病通常是多基因疾病，涉及多个信号途径的异常，单个靶点很难去高效安全地治疗一种疾病，因此，具有协同作用机制或靶向多个信号途径的多功能肽无疑将具有更好的疗效，多功能肽经过近十年的发展，终于在2021～2022年随着Pegcetacoplan和Tirzepatide的获批上市而正式被世人所熟知，成为多肽新经济的典型代表。

　　在多肽药物设计方面，一直是制约多肽药发展的瓶颈之一。最初的多肽药来自于天然多肽的提取，发展严重受到制约，随着化学合成和基因工程技术的发展成熟，多肽的合理设计成为了可能，即便如此，其难度也非常之高：首先要得到多肽的晶体从而确定其二级与结构，识别必需氨基酸和可能取代的位点及不稳定的氨基酸，避免发生异构化、糖基化或氧化；其次天然多肽往往有团聚和水溶性不高的倾向，需要改善天然多肽的理化性质，比如电荷分布、等电点、制剂的pH以及避免出现易的疏水基团等；多肽的计算机辅助药物设计是提高研发效率、降低研发成本的重要手段之一，然而由于多肽的计算机设计仅仅用亲和力等传统指标是远远不够的，能够掌握该领域的系统方的企业并不多。

　　在结构修饰方面，多肽类药物通常的缺陷是半衰期较短、血浆清除率较高，所以在大多数多肽药物设计上需要增强多肽抵抗酶解的能力以提高其体内稳定性、增加其流体力学半径以减少肾小球的滤过作用。在改造和结构修饰过程中，多肽抵抗酶降解的稳定性可通过改造其氨基酸序列或通过各种酰化修饰、引入非天然氨基酸等方法；增加多肽药物的流体力学半径需要通过基因工程方法或化学法改造多肽的序列或空间结构，具备较高的技术壁垒和经验壁垒，比如多肽偶联抗体技术 (包含Peptibody)、多肽白蛋白融合技术、PEG修饰技术等。

　　多肽开发的最具挑战性的阶段是“临床前研究阶段”，包括了CMC和药理、毒理、PK。CMC方面，由于缺乏全面的工艺研发能力，小型生物技术公司无法提供平台化的工艺研发支持其多肽药物从早期临床直至商业化的全流程。与小分子相比，多肽药物更为复杂，遇到诸如非天然氨基酸合成、肽库筛选、先导化合物合成 (尤其涉及化学偶联)、工艺研发、分析方法开发及验证、多肽制剂开发等方面的多种需求，需要与外部伙伴、且往往是多个伙伴在不同阶段进行合作。药理、毒理、代谢方面，由于多肽不能像小分子那样通过扩散到达细胞靶标，亦不能通过细胞膜后，直接与胞内受体结合而发挥作用，因此通过体外和体内试验来确定其药理和药代动力学试验极具挑战性。此外多肽药物的安全性评价也具有其独特的门道，包括发育和生殖毒理学 (DART)、遗传毒性评估、免疫原性评估(ADA)、光毒性评估、致癌性评估、杂质鉴定、代谢产物和安全药理学评估、含有非蛋白氨基酸（NPAA）多肽的安全性评估策略等。

　　在给药途径和新剂型方面，多肽药也面临着较高的技术门槛。从经典的皮下、肌肉和静脉注射给药，发展到智能自动注射笔，对于工艺制造有着较高要求，国内厂家目前还处于初级阶段；其他给药途径也是多肽药领域备受关注的热点，包括粘膜给药(鼻腔给药、肺部给药或舌下给药)，口服给药(胃肠道促渗剂，蛋白酶或载体)和透皮给药途径。

　　由于玩家少，多肽新药的数量非常稀缺。根据医药魔方和维渡纵横统计，截至2022年5月，全球共批准上市118款多肽类新药（包括诊断试剂并已剔除Inactive状态药品），仅占全部新药的2%左右。

　　在中国，多肽药物受到上述技术壁垒的限制，本土药企市场竞争相对空白，国内多肽药仍以国外进口品牌为主；国内多肽产业基本围绕定制合成CRO、CDMO、仿制药和原料药为主。 中国药监局共批准上市36款多肽一类新药，其中，国产多肽新药数量仅3款，包括：豪森药业的聚乙二醇洛塞那肽、前沿生物的艾博韦泰、仁会生物的贝那鲁肽，其余33款全部为进口新药。根据药智网文章《 四千亿市场厮杀！国内仅50款获批，多肽药物研发难在哪》统计，目前国内多肽新药和仿制药共有50款， 维渡纵横根据医药魔方和药智网统计分析，国内进口多肽新药占比高达66%，国产多肽新药占比6%，国产多肽仿制药占比28%。 维渡纵横整理了中国境内36款批准上市的多肽一类新药，如下表所示：

　　近年，全球的科学家、企业家都在寻找多肽产业的新方向，特别是在后疫情时代、新旧产能交替的世界形势下，多肽医药领域重装上。