疟疾是一种危及生命的血液传播疾病，全世界有2亿多病例，在撒哈拉以南非洲比世界上任何其他地方都更为普遍。多年来，已经开发了几种治疗疟疾的药物;然而，这些活性药物成分中的大多数水溶性差，生物利用度低，可能导致耐药寄生虫，从而增加疟疾病例，并最终导致死亡。治疗学中的这些因素导致了对纳米材料更好的认识。纳米材料作为药物载体的能力，具有高负载能力和靶向药物递送，良好的生物相容性和低毒性，使它们成为传统治疗的一个有吸引力的替代方案。树状大分子和脂质体等纳米材料已被证明能够增强抗疟疾药物的功效。本文综述了纳米材料的最新发展及其在疟疾潜在治疗药物递送中的益处。

　　疟疾是世界上最致命的疾病之一，在带和热带地区有很高的发病率。2021年，世界卫生组织(世卫组织)的记录显示，到2020年，全世界约有2.41亿疟疾病例，62万多人死亡。据报告，95%的疟疾病例和96%的疟疾死亡发生在非洲，5岁以下儿童约占该疟疾死亡人数的80%。这种危及生命的寄生虫病由雌性按蚊广泛传播，在炎热潮湿的季节传播率很高。这些蚊子将疟原虫属的原生动物传播到人的血液中。疟原虫属有一百多种，然而，其中只有五种被证明可以感染人类，即间日疟原虫、卵形疟原虫、诺氏疟原虫、疟疾疟原虫和最流行的恶性疟原虫。尽管它们在药物反应、免疫学、形态和复发模式方面有所不同，但它们都可以通过使用以青蒿素为基础的联合疗法(ACT)来预防、治疗和进一步管理[2,3,4]。

　　预防疟疾使用了两种互补的方法:防止蚊虫叮咬和使用化学预防。疟疾的化学预防，也称为化学预防，是使用抗疟疾药物作为对该疾病的“保护”。为防止蚊虫叮咬，建议在皮肤上使用含50%避蚊胺(DEET)的驱蚊剂，在床上套上蚊帐，始终用长裤和长袖遮盖皮肤，并在衣服、帐篷和所有织物上使用氯菊酯[2,5]。

　　虽然疟疾是可治愈和可预防的，但由于寄生虫对目前以青蒿素为基础的联合治疗药物产生耐药性，这种疾病尚未被根除。诸如未能向感染红细胞的早期阶段提供足够大量的药物、患者依从性差、过度使用抗疟药物进行预防以及寄生虫在遗传和代谢水平上的适应性等因素导致寄生虫对抗疟治疗产生耐药性[2,6,7]。多年来，寄生虫的耐药性迫使科学界开发新的疟疾治疗剂。利用纳米颗粒作为药物递送的替代方法来改变药物的药效学和药代动力学正受到越来越多的关注，并被证明是一种可行的策略[8,9]。

　　纳米颗粒，如脂质体[10,11]、脂质体[12]、水凝胶[13]、纳米胶囊和纳米球[14,15]、纳米海绵[16,17]等，已被功能化，并试图通过作为原料药载体靶向给药和增强原料药稳定性，来解决患者依从性差、寄生虫耐药性问题，并增加原料药的抗疟疾活性。此外，根据纳米颗粒的性质，利用它们作为抗疟疾药物的载体可能导致药物持续释放和高捕获效率。这可能会提高寄生虫清除率，降低复发率，从而降低寄生虫耐药性[18,19,20]。

　　在本文中，我们对目前的疟疾治疗进行了综述，介绍了几种类型的纳米颗粒，并对它们在药物输送系统中的应用进行了综述，还研究了它们在治疗和预防疟疾中的作用。

　　疟疾在蚊子中有性繁殖，在人类中无性繁殖。当受感染的雌性按蚊叮咬人类以接种组织寄生虫时，孢子虫被送入血液，标志着疟疾生命周期的开始，如图1所示。

　　孢子子遍布实质肝细胞(外红细胞期)，在那里它们无性繁殖并成熟为体，体破裂释放子进入血流。它们侵入红细胞，开始红细胞期。裂殖子的表面和顶部细胞器上有蛋白质，保护它们免受白细胞的侵害，并允许细胞识别和红细胞的再感染[3,22]。

　　红细胞期是一个由糖酵解提供能量的快速繁殖过程。在血流中，子同步发育成环状、滋养体、体和子。当雌性按蚊叮咬受感染的人时，merozoite可以重新侵入其他红细胞或进一步发育成配子体(雄性和雌性)，并在载体中进行有性繁殖。当蚊子给另一个人接种时，这个循环就完成了[23,24]。

　　在外红细胞期，孢子体繁殖7-28天。红血期的持续时间和感染红细胞的年龄取决于疟原虫(P.)的种类，并总结在表1中。

　　在已知感染人类并引起疾病的疟原虫种类中，疟疾疟原虫在红细胞期停留的时间最长，为72小时，而间日疟原虫、卵形疟原虫和恶性疟原虫都在红细胞期停留48小时。最后，与其他物种相比，诺氏疟原虫在红细胞期停留的时间最短，约为24小时[3,4,25]。虽然疟疾疟原虫只能侵入老年红细胞，但恶性疟原虫可以侵入所有年龄段的红细胞，而间日疟原虫、诺氏疟原虫和卵形疟原虫只侵入被称为网织红细胞的年轻红细胞。此外，一定比例的卵形疟原虫和间日疟原虫在进行无性繁殖之前进入一个被称为催眠虫的休眠阶段。催眠子期决定了寄生虫的生存，也是多次复发的原因[4,25,26,27,28]。

　　疟疾的严重程度和分布是由营养、年龄、免疫、宿主遗传、寄生虫因素、环境因素和其他疾病的存在等因素决定的。温度和湿度等环境因素影响疟疾的传播。根据Mordecai等人进行的一项研究，疟疾传播发生在16至34°C之间，最佳温度为25°C。此外，研究还发现，只有在湿度增加和降雨季节为病媒提供滋生场所时，才会发生最大传播[29,30,31]。

　　免疫、年龄和性激素等宿主因素也影响疟疾的传播和严重程度。据说性激素睾酮和雌激素会影响对疟原虫的抵抗力。然而，睾酮削弱了肝脏防御寄生虫的能力，增加了男性对感染的易感性，使肝脏暴露在寄生虫和血色素下的时间更长[32,33]。Klein等人的一项研究发现，恰波迪疟原虫在雄性小鼠中造成的疟疾死亡率高于雌性小鼠。他们强调，雌激素水平提高了免疫力，并使感染疟疾的女性免受疾病症状的影响。此外，在Muehlenbein等人的一项研究中，与未感染间日疟原虫的同龄男性相比，间日疟原虫感染的男性睾酮水平较低。尽管男性比女性更容易感染疟疾，但睾酮水平会随着寄生虫病的增加而显著下降[35,36]。

　　五岁以下儿童、艾滋病毒/艾滋病阳性患者和孕妇被认为面临更高的风险。另一方面，镰状细胞性贫血患者据说对疟疾具有某种形式的赋予免疫力。镰状红细胞具有渗透性，因此会泄漏寄生虫生存所需的营养物质[37,38]。

　　当寄生虫处于外红细胞期时，没有临床症状。因此，疟疾的病理生理是红细胞破坏的结果，寄生红细胞是疟疾临床表现的原因。由于其红细胞期短，诺氏疟原虫寄生率高。然而，恶性疟原虫导致最严重的疟疾，因为它能够在全身的微血管床中隔离[4,39,40]。

　　世界卫生组织将无并发症疟疾定义为“无严重迹象和/或重要器官功能障碍证据的有症状的疟疾寄生虫病”。它是由一些变量决定的，如被寄生红细胞的破坏和时宿主和寄生虫产物的血管内释放，如血红素。如果不及时治疗这种发热症状，可能会发展为严重的疟疾。其症状是非特异性的，与其他疾病相似[2,41,42]。前驱症状是发烧、头痛、肌肉疼痛、全身不适、出汗、腹泻、关节痛和腹痛。这些通常随后是由被寄生红细胞溶血、释放的子和疟疾抗原引起的阵发性症状。发作症状分为三个阶段;寒冷阶段，以僵硬和严重苍白为特征;炎热阶段，以发烧为特征，温度在40.5至41°C之间;第三，出汗阶段，持续2-4小时，导致体温下降。冷期和热期分别为15-60 min和2 - 6 h[2,43, 44]。

　　世卫组织将严重疟疾定义为具有重要器官紊乱的临床和实验室证据的“多综合征疟疾”。这通常是由恶性疟原虫引起的，症状通常表现为呼吸窘迫、疟疾性贫血和导致昏迷的脑型疟疾。但也可表现为低血糖、大出血、代谢性酸中毒、肾功能衰竭、肝功能障碍、肺水肿、溶血、局灶性神经功能缺损、24小时内2次以上的多次惊厥和低血糖[2,45,46]。疟疾化疗方案的选择主要基于感染种类、患者年龄、地理位置、临床状况等特征以及感染种类的药物敏感性。虽然有疫苗可用，但这决定了应该使用的抗疟疾药物的类型[2,47]。

　　2021年，世卫组织建议在撒哈拉以南非洲和其他恶性疟原虫传播中度至高度地区的儿童中“广泛使用”疟疾疫苗。蚊子疫苗，也被称为RTS,S/AS01 (RTS,S)，是一种肌肉注射的冻干注射剂，是一种杂交重组红细胞前期疫苗，旨在抑制疟原虫进入肝脏，并通过诱导抗体特异性靶向环孢子子蛋白(CSP)[48,49,50]。CSP是疟原虫孢子体表面致密的蛋白质外壳，是孢子体成熟所必需的[51,52,53]。在结构上，CSP有三个区域，n端区域与硫酸肝素蛋白聚糖结合，c端区域包含血栓反应蛋白，中心重复区域由NANP串联重复组成，占整个序列的约30%[52,53,54,55]。

　　疟疾疫苗由RTS,S重组抗原和AS01E佐剂系统两部分组成。RTS,S抗原由NANP重复序列和与乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)融合的CSP的c端区域组成。在这里，NANP重复序列的中心重复区(以“R”表示)与T淋巴细胞表位形成杂交多肽，T淋巴细胞表位由免疫优势的CD4+和CD8+表位(以“T”表示)分开。生成的RT多肽与HBsAg基因偶联，用“S”表示。重组融合蛋白RTS与游离HBsAg自发结合，产生病毒样颗粒，产生RTS,S[48, 49, 54]。AS01E佐剂体系由脂质体、免疫刺激剂单磷酰液A (MPL)和黄芪(QS21)的免疫原性衍生物组成[48,53,56,57,58]。

　　由于b细胞抗原通常被认为是具有串联重复区域的蛋白质，当抗体附着在这些区域时，孢子子就会固定。RTS,S抗原靶向NANP区域的b细胞抗原决定因子，从而导致针对CSP的体液反应[52,59]。另一方面，CS重复序列的抗体通过不同的机制消除孢子子，例如，首先，由于补体级联激活的细胞毒性。该级联可被激活，以吸引和增强先天免疫细胞的吞噬作用，从而破坏靶细胞，保护宿主免受感染和炎症[50,60,61,62]。其次，直接中和孢子体以阻止细胞渗透和迁移[50,63]。最后，fc受体介导的裂解和吞噬。这些受体与病原体表面的抗体结合，激活生物活性或抑制同一细胞中其他受体的细胞反应[50,64]。

　　世界卫生组织报告说，疫苗的临床研究是在加纳、肯尼亚和马拉维进行的，共有90多万名儿童参加了2010年11个地点的研究。参与者被分为两类，第一次接种疫苗时年龄为5-17个月和6-12周。两类动物共给予4次剂量，但给药间隔不同。当参与者9个月大的时候，他们应该已经接受了最初3剂的第三剂，这是每月一次。在15-18个月时，必须给予第四次剂量[48,49]。

　　White等人进行了一项研究，分析了接种或不接种增强剂后免疫原性的决定因素[65]。他们发现，与另一组相比，5-17个月的参与者在接种疫苗后表现出更高的RTS,S/AS01诱导的抗环孢子子抗体滴度。然而，在同样的5 - 17个月的组别中，年轻的参与者有更高的滴度。此外，在5-17个月的参与者中，RTS,S/AS01更具免疫原性。在接种疫苗前，6-12周龄的参与者具有高基线抗环孢子虫抗体滴度，这与接种疫苗后抗环孢子虫抗体滴度低相关。由此，他们推断免疫原性受到胎儿暴露于疟疾寄生虫或母体抗体的抑制。此外，在开始、12个月和5岁时获得了不同类别疫苗的功效概况。在6-12周龄的参与者中，疫苗效力最初为63%，然后在12个月时降至11%，在5岁时降至3%。

　　在第一次注射后18个月给予加强剂，疗效增加到58%，5年达到8%。5至17个月的参与者最初的疫苗效力为74%，12个月时降至28%，5岁时降至9%。当首次接种后18个月接种强化疫苗时，效力增加到59%，然后在5年后下降到17%，这表明在初次接种后疫苗诱导反应增强到更高水平的典型免疫图像并不适用于这种情况，这表明记忆b细胞的半衰期比通常短。

　　然而，加强剂量仍然是至关重要的，因为抗环孢子虫抗体反应的长寿命成分从一抗后反应的12%增加到加强后反应的30%。他们还发现，对所有参与者来。