长期从事探索多肽组装新机制的建立，开发多肽超分子聚合物功能材料。为了解决多肽可控自组装过程中序列设计中构象不明确的难题，该课题组提出基于建立多肽基元相互作用界面而设计多肽模块（Peptide Tectonics）的组装策略，提高多肽自组装设计效率。该组装策略从驱动组装的热力学上对不同多肽组装板块加以分类，有助于理解和设计具有单一或者不同构象片段的多肽纳米结构，推动多肽超分子聚合物的精确合成和多肽功能材料的开发。

　　以此策略为指导，该课题组构建了由pH响应性4-氨基脯氨酸酰胺键的顺反异构化调节的五肽组装体，构筑肿瘤微环境响应的适应性纳米药物体系（TMAS），用于提高药物递送并增强光动力治疗。由于具有良好的药代动力学和肿瘤组织靶向性，纳米药物已被广泛用于癌症治疗。然而大量临床试验表明，纳米药物递送效率仍然有待提高。尽管现有策略可以利用不同的响应性机制来调节药物递送，但在整个递送过程中优化各个阶段的药物细胞摄取仍然具有挑战性，其中包括延长药物血液循环，增加肿瘤部位积累，促进肿瘤组织深部渗透，以及最终增强药物在癌细胞中的滞留。该课题组构筑的TMAS体系以高纵横比的超螺旋结构存在与血管中，提高血液循环，而肿瘤微环境的弱酸性特征诱导TMAS体系发生形貌转变生成纳米颗粒，促进肿瘤渗透及细胞摄取，最后达到细胞质中形成纳米纤维以提高细胞滞留，进而全面优化药物递送。

　　受到天然蛋白质中脯氨酸酰胺键顺反异构导致构象转变的启发，该工作利用固相合成法制备含4-氨基脯氨酸的五肽FF-Amp-FF分子（AmpF），其中所包含的脯氨酸酰胺键能有效改变多肽作用界面，进而调控多肽纳米结构特征。当反复调节溶液pH值至在中性和弱酸性之间时，脯氨酸酰胺键将发生顺反异构化，进而诱导五肽AmpF进行超螺旋结构和纳米颗粒的可逆自组装。该方法与经典非共价相互作用的构象调控的方式不同，酰胺键顺反异构对多肽构象调控灵敏性高且易于定量检测，推动建立具有明确构效关系的多肽纳米结构功能体系。

　　随后该工作利用AmpF及其包含光敏剂Chlorin e6的衍生物（AmpF-C）进行共组装创建TMAS体系。在细胞摄取途径中，该体系发生适应细胞摄取过程中pH梯度变化的形貌转变。研究表明TMAS纳米药物可延长动物体内循环时间并改善肿瘤部位积累。除优化细胞吸收外，TMAS体系的形貌转变还进一步提高细胞内ROS水平，从而提高PDT肿瘤治疗效果。因此TMAS体系有望为未来癌症治疗的药物递送体系提供新的思路。

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