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为实现快速问世，早期RNAi疗法聚焦在可降低临床试验要求的罕见病药物开发——现已上市的五款RNAi药物，就有四款针对适应症为罕见病，皆来自该领域的龙头企业Alnylam。
审视Alnylam财报，早已埋下草蛇灰线。数据显示，Alnylam近年营收一直处于高速增长状态，但营业利润却持续走低：2020-2022年，Alnylam同期营业利润亏损8.28亿美元、7.09亿美元、7.85亿美元。
这引发了不少人的担忧——龙头尚且如此，奔赴RNAi疗法，是否具备价值？也有人说，RNAi疗法想要获得更大的发展空间，必然要走到更广阔的市场中，比如在肿瘤治疗、慢性病治疗。
近期的美国心脏协会科学年会（AHA 2023）上，礼来、诺华等公司都带来RNAi疗法的新尝试，显示出市场扩容的进一步可能。
这一次，让我们回归产业理性，重新审视RNAi市场的同时，探寻企业研发投入与未来商业回报的平衡点。沉浮的RNAi市场，又有多少本土企业漂泊其中？
关于RNA干扰（RNAi）的构想，可以追溯到1998年。彼时，诺贝尔奖得主Andrew Fire和Craig Mell在线虫中，发现了短小的双链RNA（siRNA）能够特异性地抑制基因的表达，以此识别并降解与其互补的特定mRNA分子，也为此后RNAi的研究奠定了基础。
从机制来看，RNAi主流疗法miRNA是内源性的，siRNA则可以依靠外源性设计。相比小分子与单克隆抗体药物，siRNA不需要识别某些蛋白质复杂的空间构象——从理论上讲，siRNA甚至可以靶向mRNA上正确的核苷酸序列，锚定任何基因。
2001年，Sayda M.Elbashir等通过将化学合成的siRNA引入哺乳动物细胞，成功地沉默了一个特定基因的表达。一时间，众多投资人看到了这类研发周期短、治疗领域广、市场潜力巨大的疗法。梳理2002年前后，可以看到Alnylam、Sirna等siRNA新贵身影，MNC辉瑞、罗氏、默沙东等也争相布局。
失意的是，该进展就像一束烟花，只是短暂的照亮了RNAi市场，转瞬即逝——掣肘于技术，当时RNAi疗法未能解决递送和免疫反应的问题，小核酸片段在血浆中稳定性差、裸RNA递送效率不高以及脱靶效应，使得RNAi的临床转化陷入瓶颈。
2010年，在此投资了5亿美元的罗氏率先抽身，随后辉瑞、雅培等一众公司也纷纷撤回RNAi领域的触手。整个RNAi领域瞬间跌入谷底。
近年来，化学修饰及递送技术的迭代发展，以上早期问题取得了关键突破。直到2018年，Alnylam的全球首款RNAi类药物siRNA Patisiran在美获批，RNAi概念才重回公众视野。
Alnylam坚实的技术与转化能力，令其获得了资本市场的青睐——Alnylam的股价狂飙，其市值已超过256亿美元。凭借手中的GalNAc、LNP两大RNAi递送平台，Alnylam可以说是“垄断”了全球siRNA市场。目前，全球已获批5款siRNA药物，皆来自Alnylam或合作。
这离不开Alnylam深挖护城河。Alnylam的专利资产遍布全球市场，在多个核心技术均布局了专利，包括RNA序列、化学修饰、递送系统等的合成与应用。除深挖专利池，Alnylam还布局了相关知识产权，为品牌和销售产品提供保护。
近年来，Alnylam布局的RNAi部分早期专利失效，后来者可通过采用创新型递送载体结构设计来绕过现有递送平台专利。其次，集中于药物结构和应用本身，差异搭建核心竞争力也能为其争得喘息机会，只是难处在于，如何使概念技术成功应用临床并符合预期。
以点盖面，技术壁垒、专利等问题挑战虽然贯穿RNAi全发展历程，但总体来看，该领域不断实现自我完善。可以说，RNAi药物在螺旋且曲折中，即将迎来新一轮的快速发展。
已有公司来到商业兑现点——2023年前三季度全球小核酸药物营收TOP10，Alnylam就入围了4款RNAi药物。
而后来者，在摘到RNAi成熟果实之前，谁也不想掉队。考验企业“聪明”的是，如何在这尚未固化的上升空间，分得一羹。
事实上，一些药企正不断尝试拓展RNAi的作用领域，千亿美元级的心血管代谢疾病综合市场成为了不二选择。6月，IQVIA发布的中，认为该领域未来5年还会持续增长，到2027年全球综合市场将达到3700亿美元。RNAi从患者依从性入手，已有研究证明经化学修饰的RNAi，克服了高频用药的痛点。
在今年AHA大会中，礼来公布了siRNA Lepodisiran的首次试验，证实单剂量Lepodisiran可将血脂有害风险因子Lp(a)降低94%，并持续近一年。
还有Alnylam与诺华合作开发的PSCK9靶向RNAi药物Inclisiran。最新研究表明，与安慰剂相比，单次皮下剂量Zilebesiran在第3个月呈现具有临床意义的显著收缩压降低，并持续到第6个月。该药已在欧盟、美国上市，用于治疗原发性高胆固醇血症的患者。
除Inclisiran外，还有多款不同靶点的用于血脂代谢异常相关的RNAi处于临床阶段，其中，进展较快的是Arrowhead旗下的ARO-APOC3，现已启动III期临床。
其次，慢性乙肝、非酒精性脂肪肝（NASH）、阿尔茨海默病（AD）等慢病领域也充满了想象空间。现阶段，在NASH领域，Alnylam、Dicerna分别有一款药物处于I/II期临床；乙肝功能性治愈领域， VIR已公布VIR-2218联合长效干扰素的积极II期中期数据；在AD领域，Alnylam实现了全球首个在人脑内基因沉默的RNAi疗法ALN-APP。
Arrowhead还在肿瘤治疗领域缔造了RNAi价值，剑指百亿肾癌市场，其正在研发治疗透明细胞肾癌的药物ARO-HIF2，已取得I期临床积极结果。
但扩张不无风险——10月9日，出于患者获益问题，FDA拒绝了Alnylam的RNAi疗法Patisiran用于ATTR-CM的补充上市申请，Alnylam也因此调整资源，重新聚焦另一款产品。无独有偶，2020年11月，因发现新的不良反应事件，赛诺菲宣布其siRNA管线研究暂时搁置。
最近一笔重大交易发生在8月，Agios Pharmaceuticals与Alnylam签署超1.3亿美元的订单，引进了后者TMPRSS6靶点的新型临床前siRNA药物的全球独家许可协议。
再早一些，7月24日，罗氏还与Alnylam签署了zilebesiran的联合开发和商业化协议。根据该协议，Alnylam获得了3.1亿美元的预付现金，还有可能获得28亿美元的分期付款。据悉，该药是一种皮下给药、靶向血管紧张素原（AGT）的在研高血压RNAi治疗药物。
相比全球企业，国内RNAi起步虽晚，但短时间内仍有大量公司涌入，多个适应症赛道已拥挤。值得注意的是，除今年8月22日，成功进入中国的Inclisiran，国内还尚未有原研RNAi疗法冲线。
一部分企业紧跟全球研发步伐，布局罕见病，包括舶望制药的BW-20805、维亚臻的VSA001和中美瑞康的RAG-17等少数产品，均处于处于临床阶段。
而有siRNA研先驱发，从罕见病向慢病拓展的经历在前，另一部分本土siRNA企业更愿意直奔慢病领域开展产品研发，重点关注心血管疾病、乙肝病毒感染、肿瘤、眼科等更包容的市场。
这就不得不提到本土小核酸药物第一股——圣诺制药。该企业在中国及美国均占有重要市场地位，致力于发现新颖的siRNA药物以及改进递送平台。
二，是利用具有独特知识产权的二代GalNAc推出肝靶向siRNA药物，从而确保公司资产长期稳定的发展。
其中，STP705和STP707均为潜在的首创双靶向RNAi疗法，可同时抑制TGF-β1及COX-2，从而在皮肤癌、肝癌及纤维化适应症中发挥较高治疗效力。STP705还获得了FDA授予的治疗胆管癌和原发性硬化性胆管炎的孤儿药资格。
多家国内药企参与乙肝功能性治愈药物开发，包括瑞博生物、腾盛博药、舒泰神、星耀坤泽、齐鲁制药、歌礼制药等。
2021年，瑞博生物披露，其拥有RIBO-GalSTAR肝靶向递送技术的抗乙肝病毒GalNAc缀合siRNA药物RBD1016注射液，临床I期试验在澳洲启动。此前，临床前研究结果显示，RBD1016有效降低乙肝病毒表明抗原（HBsAg），与国际同类siRNA产品临床前效果相当。今年5月，该药已在欧洲获批临床，即将启动国际多中心II期临床试验。
此外，腾盛博药借联用疗法在此布局。今年2月，腾盛博药和VBI Vaccines宣布，双方联合开发的乙肝病毒候选免疫疗法BRII-179（VBI-2601），与腾盛博药和Vir Biotechnology联合开发的乙肝病毒靶向siRNA疗法BRII-835（VIR-2218）联用，在治疗慢性乙肝患者的II期临床试验中获得积极中期结果。
君实生物siRNA平台首先在降血脂方向展开探索，首款靶向ANGPTL3的JS401进入临床，直向Inclisiran发起挑战。数据显示，对既往接受过高剂量PCSK9的难治性高胆固醇血症患者，JS401仍展现出疗效和安全性，可同时降低LDL-C和三酯（TG）等脂蛋白的水平。
今年3月，恒瑞医药的siRNA药物HRS-5635还获批IND，用于治疗乙肝。临床前研究显示，HRS-5635对所有HBV基因型均显示优异的抗病毒活性，能在体内发挥高效、持久的抗病毒作用。
