骨骼作为的基础结构，是运动系统的重要组成部分。随着年龄的增长，骨骼衰老成为影响健康的重要因素，尤其在骨质疏松、关节炎等老年性疾病的发展中起着决定性作用。因此，明确骨骼衰老生物标志物具有重要的临床价值。中国是世界上老龄人口最多的国家，在预防和管理衰老相关疾病方面正面临着日益严峻的挑战。为应对这一挑战，2023年8月27日，中国衰老标志物研究联合体（Aging Biomarker Consortium，ABC）召集了骨骼与衰老领域的专家，共同参与学术研讨会。专家组结合文献报道、国内外研究成果，以及循证医学证据和中国专家独特的视角，对骨骼衰老标志物进行了全面评估，划分为三个主要维度：功能性标志物、影像学标志物和体液标志物。每个维度中都推荐了与临床最为相关的标志物，包括反映骨骼功能和结构的标记物，以及与炎症相关的体液生物标志物等。此次共识的目标是为评估骨骼衰老程度和进行相关研究提供基础与支撑。这不仅包括评估个体骨骼衰老程度（现在有多老）、衰老速度（衰老有多快），还包括预测骨骼衰老相关疾病风险（距离疾病有多远）等临床问题。通过这一共识，ABC旨在推动骨骼衰老领域的研究前沿，促进老龄化社会中骨骼健康管理，最终改善中国乃至全球老年人的骨骼健康状况。近日，该专家共识以“A framework of biomarkers for skeletal aging: A consensus statement by the Aging Biomarker Consortium”为题发表于Life Medicine。

　　骨骼作为运动系统的重要组成部分，不仅承担着结构支撑、姿态维持和运动能力的关键职能，还在内脏保护、矿物贮存和代谢调节中发挥着不可或缺的作用。随着年龄的增长，骨骼的结构和功能逐渐退化，表现为骨量减少、骨微结构改变、骨强度下降以及软骨退变等多种衰老特征。对这种衰老过程进行科学评估，对于提前识别和管理与骨骼衰老相关的疾病至关重要。

　　在当前社会，人口老龄化的加剧使得骨骼健康问题日益突出，成为公共卫生面临的重大挑战。正如中国有句老话所言：“人老腿先老，树老根先枯”，骨骼衰老不仅影响个体的生活质量，还可能触发老年人多种慢性疾病。因此，深入了解和评估骨骼衰老，对于制定有效的预防、干预和治疗策略至关重要。

　　评估骨骼衰老的目的在于科学地揭示个体骨骼的实际生理状态，为疾病预防和健康管理提供有力依据。骨骼衰老的评估不仅包括对骨量、骨质和骨微结构的全面分析，还涉及对功能性标志物、影像学标志物以及体液标志物的综合考量。这种度的评估方法能够更加精准地描绘出骨骼的衰老程度，从而为相关疾病的早期诊断和有效治疗提供关键信息，这对于及早发现骨质疏松症、椎间盘退变、关节炎等与衰老相关疾病具有重要意义。

　　2023年8月27日，中国衰老标志物研究联合体（Aging Biomarker Consortium，ABC）在上海市第六人民医院召集了骨骼与衰老相关领域的专家，举行了骨骼衰老标志物专家共识审定会。在此次会议上，根据文献报道和国内外同行的研究成果，结合循证医学证据以及专家们的国际视野和中国特色视角，形成了骨骼衰老生物标志物的专家共识。这不仅体现了中国在应对老龄化挑战方面的前瞻性思考，也标志着骨骼衰老研究进入了一个新的阶段，对全球骨骼健康的提升将产生深远的影响。

　　文献检索是针对2023年8月前发表的研究，并在MEDLINE、PubMed和与本共识相关的选定数据库中进行索引。关于所使用的具体搜索词，读者可参阅在线补充数据资料，其中包含了最终的证据表，总结了共识编写小组制定建议所使用的证据。为启动这一过程，ABC的成员首先通过在线合作，根据现有的出版物和ABC成员的研究，确定了与骨骼衰老的生物标志物有关的关键问题清单。进而，通过在2023年8月27日举办骨骼衰老标志物专家共识审定会（上海·2023），对确定的生物标志物进行了进一步讨论，并达成共识。所有的建议都经过ABC成员的充分审查和讨论，以便为这个共识提供更为全面的观点。

　　骨骼衰老涉及分子、细胞、器官、个体和群体等度的改变(Bao et al., 2023; Cai et al., 2022)。骨骼衰老标志物是指能够准确反映“真实骨与关节年龄”、“骨与关节结构”、“骨与关节功能”的标志物，可以用来判断骨骼衰老程度、衰老速度，评估患病风险和衰老干预效果。本共识从骨骼功能、影像和体液三个维度筛选骨骼衰老标志物，以供临床工作和后续研究参考（图1）。

　　《国际功能、残疾与健康分类》（International Classification of Functioning, Disability and Health, ICF）强调，日常生活活动能力是评估健康状况的关键指标。常见的活动包括行走、站立、坐立、弯腰等基本动作，它们依赖于良好的骨骼活动功能。

　　衰老人群普遍表现出活动能力下降 (Janney et al., 2010)。衰老导致骨密度降低、骨骼强度减弱，从而引起增加骨折风险。一些重要部位如髋部和脊柱的骨折，对活动功能产生重大负面影响 (Silverman et al., 2005)。

　　关节活动受限是关节衰老的重要标志。研究显示，大多数关节的活动范围（range of motion, ROM）都会随年龄增长而减小(Soucie et al., 2011)，最常见于髋关节和膝关节。部分中老年人在骨关节炎（osteoarthritis，OA）发生前可能出现关节僵硬症状，通常发生在晨起或长时间未活动后。该症状持续时间较短，一般为几分钟至十几分钟，极少超过30分钟。随着OA病程发展，关节间隙狭窄和骨赘的形成会进一步限制关节活动范围。病程中期，可通过临床检查或X线检查发现受累关节的主动与被动活动范围受限；晚期，关节活动受限更为严重，患者主诉关节活动受限影响到下蹲、行走等生活功能。关节活动受限的主要原因在于随着年龄增长，关节软骨可能逐渐磨损、变薄，导致关节表面摩擦增加(Glyn-Jones et al., 2015)。同时，关节滑膜在衰老过程中可能发生炎症，导致关节腔内液体增多、关节肿胀以及关节活动受限(Scanzello and Goldring, 2012)。此外，关节周围肌肉功能下降也会导致关节活动受限。

　　脊柱活动受限也是骨骼衰老的重要特征。健康状态下，脊柱具有较好的灵活性和稳定性，使其能够完成包括前屈、后伸、侧弯、旋转等多方向运动。随着年龄增长，机能逐渐下降，脊柱活动功能受限(Arshad et al., 2019; Intolo et al., 2009)。表现为脊柱ROM下降、柔韧性下降、旋转能力下降、反应时间延长。有研究通过影像评估，发现患者椎间角度活动的不平等性和变异性(Breen and Breen, 2018)、腰椎屈伸的活动范围(Galbusera et al., 2021)与年龄有显著相关性。一项临床研究使用可穿戴设备CROM（cervical range of motion）仪测量500例不同年龄段、不同性别健康人群颈椎活动度，发现年龄与颈椎活动度呈负相关，即随着年龄的增长和颈椎间关节的退变，颈椎活动度显著下降(Du et al., 2023)。

　　因此，肢体活动受限可以较为准确地反映骨骼衰老状况，是骨骼衰老的潜在标志物。但需要注意，肢体活动功能同时也与性别(Whipple et al., 2022)、身体质量指数（body mass index，BMI）(Vismara et al., 2010)、骨骼形态(Shimizu et al., 2019)存在一定相关性。X线检查，同时结合医生的诊断是临床上测量骨骼活动功能最常用、最准确的方法。近年来一些新技术如3D影像技术(Tojima et al., 2013)、可穿戴设备(Audette et al., 2010)、甚至智能手机(Du et al., 2023)可以更加方便、直观的检测肢体活动度。

　　姿势控制是指维持或改变某种特定姿势的能力，由内的多种系统共同协作完成。在正常情况下，能够通过姿势控制来维持平衡、站立、下蹲和行走等各种动作。随着年龄的增长，姿势控制功能逐渐出现障碍，是骨骼衰老的重要特征。

　　骨骼衰老与姿势控制能力密切相关。随着骨衰老，骨质疏松患者常出现平衡控制不良和姿势畸形(Dukas et al., 2010; Kasukawa et al., 2010)。研究表明，老年骨质疏松症患者在姿势控制上稳定性下降，表现在更大的摆动速度和压力中心（center of pressure，COP）位移，同时存在体位异常包括过度脊柱后凸和头部前置(Burke et al., 2010)。此外，患有骨质疏松症的女性在灵活性和活动性方面下降更为明显，相比男性存在更大的跌倒风险(Balzini et al., 2003)。

　　关节退化也与姿势控制能力下降密切相关(Qiao et al., 2018)。随着年龄的增长，关节稳定性降低、关节活动范围减小、肌肉力量和耐力减弱，可能出现平衡能力减退，进而增加跌倒的风险。此外，关节本体感觉下降可能是老年人跌倒的危险因素。一项研究比较了年轻人与老年人的下肢关节本体感觉以及姿势平衡能力，发现老年人的髋关节本体感觉显著下降，表现在髋关节位置觉（joint position sense，JPS）误差与前后方向、内外侧方向COP的均方根距离呈正相关，说明老年人髋关节本体感觉下降与其姿势控制与平衡能力下降有密切关系(Chen and Qu, 2019)。

　　姿势控制能力与脊柱衰老有密切关系。一方面，随着年龄增长，脊柱逐渐失去稳定性、弹性和承载能力，出现骨质疏松、椎间盘退变、椎体塌陷等问题，从而影响身体的姿势控制能力。另一方面，随着身体姿势控制能力的下降，姿势不稳定、易摔倒等问题也会加剧脊柱的退变和损伤。研究发现，老年人在睁眼或闭眼单脚站立的情况下表现出重心（center of gravity, COG）摆动速度增加，抵达目标的运动时间和运动路径增加，与中、青年人有显著差异；说明老年人姿势控制和平衡能力下降(Bouche et al., 2006; Hageman et al., 1995)。

　　因此，姿势控制能力下降可以较为准确的反应骨骼衰老状况，是潜在的骨骼衰老标志物。姿势控制可以通过基于足底压力测试、空间影像和姿势分析来检测四肢和全身COP运动轨迹以及COG位置变化。

　　1. 活动能力受限可以成为预测骨骼衰老的功能标志物，提示骨骼衰老可能（A级证据，Ⅱa级推荐）。

　　2. 姿势控制能力下降可以作为预测骨骼衰老的功能标志物，提示骨骼衰老可能（B级证据，Ⅱb级推荐）

　　3. 肌肉功能减退可以作为预测骨骼衰老的功能标志物，提示骨骼衰老可能（B级证据，Ⅱb级推荐）。

　　影像因其直观、准确且易于操作的特点，已被广泛应用于骨退行性病变与增龄相关疾病的诊断、疗效以及预后评估。影像检查能够动态显示骨骼和骨髓结构或成分的变化，揭示关节结构的改变和关节软骨的退变，为骨衰老的判断提供了重要线. 骨结构、成分的改变

　　骨密度（bone mineral density，BMD）是指骨骼中矿物质的含量，骨密度的降低包括骨体积的减少和骨矿盐的丢失。衰老过程中，松质骨的骨体积分数、骨小梁数目、连接密度等参数显著下降，骨小梁空间距离增加；同时，年龄增加与骨中磷酸盐的减少呈相关性。常用骨密度测量部位包括椎体、股骨等，对全身骨密度水平有重要的参考价值。椎体骨密度随着年龄增长而下降，女性下降更快。骨密度作为骨衰老的标志物具有重要的临床价值，可以作为早期筛查全身骨骼系统衰老的指标，有助于早期发现和干预。此外，骨密度还可以作为预测骨折风险的指标，有助于采取措施预防骨折的发生。骨密度可通过双能X线吸收法（Dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）、定量计算机断层扫描（Quantitative computed tomography，QCT）、定量超声法（Quantitative ultrasound，QUS）进行评估；MRI成像可以通过骨中磷元素的含量反应骨矿盐的含量(Zhao et al., 2017)。

　　由于衰老导致骨量降低和骨密度下降，易发生骨折，在椎体最为常见，称为骨质疏松性椎体压缩骨折（osteoporotic vertebral compression fractures，OVCFs）。OVCFs在老年人中尤为常见。研究表明，OVCFs发病率随便年龄增长而增高， 60岁的发病率为5% ，70-79岁的发病率为11% ，≥80岁的发病率为18%(Cosman et al., 2017)，严重者由于多节段的压缩骨折，造成脊柱畸形。因此，无明确暴力受伤史的椎体高度下降是脊柱衰老重要的生物标志物之一。椎体高度下降可通过X线、CT、MRI进行检测。

　　骨髓有丰富的血管系统。红骨髓由血窦和造血细胞构成。血窦是进入红骨髓的动脉毛细血管分支后形成的窦状腔隙。动物实验表明，衰老骨髓中血管密度增加，小动脉减少，小毛细血管密度增加(Kusumbe et al., 2016)。通过放射微球标记发现，年老大鼠股骨两端骨骺处血流速度缓慢，血管舒张能力下降(Prisby et al., 2007)。同样在一项对年轻人和健康老年人的研究中，通过Xe-133同位素标记方法，发现老年人近端股骨血流速度明显下降(Lahtinen et al., 1981)。因此，通过同位素标记成像测定骨髓血流速度可能成为预测骨髓衰老的一个标志。

　　脊柱力线是指脊柱受力的分布和方向，由骨骼结构、肌肉张力、韧带等因素共同决定。它决定了在运动和静止状态下的姿势和稳定性。随着年龄的增长，脊柱椎体可能会发生退行性变化，导致椎体的形态和结构出现畸形，包括侧弯、后凸、前凸、旋转等。脊柱畸形在65岁以上的人中非常普遍，发病率高达32%至68%(Diebo et al., 2019a)。这些改变可能会导致脊柱椎体力线发生变化，表现为脊柱的矢状位平衡改变(Yukawa et al., 2018)，以及骨盆、下肢的代偿性姿势改变(Hu et al., 2020)。研究发现，随着年龄增长，胸椎前凸（thoracic kyphosis，TK）逐渐上升，而腰椎前凸（lumbar lordosis，LL）随之下降，全身矢状位参数 T1 骨盆角（T1 pelvic angle，TPA）和矢状纵轴（sagittal vertical axis，SVA）逐渐增加，而膝关节弯曲角度（KneeFlex angle，KA）和踝关节外翻角度（ankle dorsiflexion angle，AA）在50岁后显著增加，表明下肢在维持全身矢状位平衡时发生额外的生理性代偿(Hu et al., 2020)。多种与年龄相关的因素与脊柱/关节畸形的发展有关，包括骨密度降低、骨质疏松、脊柱变性、活动能力和平衡能力下降以及神经退行性疾病。脊柱/关节畸形可通过X线、CT、MRI、EOS®全身站立成像系统、体位摄影进行检测。

　　由于软骨代谢缓慢，自我修复能力差，关节软骨退变是衰老的重要表现之一(Suo et al., 2023)。软骨退变包括椎间盘的退变和透明软骨的退变。椎间盘退变主要表现为椎间盘失去水分、高度下降、髓核萎缩等(Dowdell et al., 2017)。随着年龄的增长，椎间盘退变程度会逐渐加重。在60岁以上的无症状人群中，几乎90%的椎间盘发生退变(Brinjikji et al., 2015)。椎间盘退变的影像表现主要是T2像MRI显示含水量减低(Pfirrmann et al., 2001)。对于严重退变的椎间盘，可以在X线、CT发现椎间隙高度减低、Schmorl结节甚至由于椎间隙塌陷而出现椎体滑脱 (Scarcia et al., 2022)。进一步髓核的萎缩和纤维环破裂，可能出现气体沿纤维环裂口进入椎间隙中，称为椎间隙真空征，见于晚期退行性病变。

　　透明软骨退变的影像表现主要为软骨厚度的丢失和软骨体积的减少。髌骨、胫骨平台内侧、外侧和股骨部位软骨厚度与年龄呈负相关，各间室膝关节软骨缺损评分与年龄呈正相关，因此关节软骨组织的厚度可以作为骨衰老标志物之一。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是评估软骨组织厚度的最常用方法之一，可提供高分辨率的图像以显示软骨组织的结构(Chalian et al., 2021b; Katz et al., 2021)。此外，X线、CT等检查显示的关节间隙变窄或不对称也可用于推测关节软骨退变严重程度。

　　关节内矿化（intra-articular mineralization, IAM）包括透明软骨、纤维软骨、半月板或关节囊内出现钙化(Neogi et al., 2006)。椎间盘钙化在脊柱衰老、退变和侧弯中常见。椎间盘钙化可能导致椎间盘硬化和节段生物力学改变，引起更严重的椎间盘退变、炎症和腰背痛。人群调查研究发现，年龄与膝关节影像IAM之间存在关联，并且与全年龄段OA的关节间隙变窄及症状进展无关。在年龄小于60岁的人群中，IAM的存在可预测OA的进展(Ibad et al., 2023)。因此，IAM可以作为骨/关节衰老的评价指标。IAM可以通过X线、CT和MRI进行检测

　　脊柱、关节的骨赘形成与衰老存在密切关系。随着年龄的增长，关节周围与软组织接触的地方因长期承受压力，造成软骨磨损与破坏，从而刺激骨膜增生，逐渐在骨骼的边缘形成唇样的骨性突起，形成骨赘(Suo et al., 2023)。一项关于手部的研究发现，骨赘的形成与年龄呈正相关(Kalichman et al., 2007)。膝关节的小骨赘在不同年龄和OA危险人群中非常普遍，特别是在没有其他OA特征的受试者中，小型骨质增生的发病率很高。这可能表明，这些 骨质增生 并不一定代表早期 OA，而是一种衰老相关的生理现象(De Kanter et al., 2021)。对于尸体脊柱骨赘的研究也发现在40岁以上的样本中，椎体前方骨赘发生率为100%(Wocial et al., 2021)。这些研究表明，骨赘的形成可能是骨骼衰老过程中伴随的一种自然退化现象。骨赘形成可通过 X 线和 CT进行检测。近年来也有通过DXA判断髋关节骨赘的大规模人群研究(Faber et al., 2021b)

　　随着年龄增长，关节软骨破坏，除骨赘形成外，软骨下骨硬化和（或）囊性变也是突出的病理改变。研究发现，皮质下和软骨下骨囊性变，是骨衰老与退变的重要表现，而出现疼痛的人群中骨囊性变的发生率更高(Galloway and Noyes, 1992)。MRI与X线是常用的可检测骨囊性变的方法。

　　脊柱弯曲是中老年人中常见的退行性脊柱形变现象，包括脊柱轴位面、冠状面和矢状面形变的任意组合(Diebo et al., 2019b)。由于骨骼、肌肉不对称性，脊柱的每节椎体均会发生一系列退行性改变。脊柱侧凸（Scoliosis）的定义是脊柱侧向曲率大于10度(Sucato, 2010)；脊柱的矢状面畸形，最常见的是无代偿性后凸畸形，通常导致老年人无法保持正常直立姿势并伴随背部疼痛(Ailon et al., 2015)。

　　退行性的脊柱弯曲程度可通过正位与侧位脊柱影像判断，X光、CT或者辐射量更低的DXA都可用于定量脊柱弯曲角度。X光与 DXA可拍摄从颈椎到骨盆的全脊柱正位影像，C7 铅垂线和中央骶骨垂直线之间的距离常被用作衡量冠状面的脊柱弯曲程度(Ailon et al., 2015)。常见的矢状面脊椎弯曲分为胸椎后凸、腰椎前凸两种，其中胸椎后凸通常使用 Cobb 方法测量从 T2 或 T5 到 T12的夹角；腰椎前凸通常测量从 T12 到 S1的夹角。侧位脊柱DXA图像或侧位X光扫描都能够用于定量脊椎弯曲角度。影像学判断脊柱弯曲具有精确、便于跟踪的优点，越早发现、越早介入治疗，可最大可能地避免发生剧烈疼痛、压迫神经等严重后果(Schwab et al., 2012)。

　　衰老过程不可避免地伴随骨强度的降低，主要体现在骨密度的降低，但髋关节的强度还由髋关节的几何结构决定。对于股骨颈等体内载荷的重点区域，关注其几何结构变化尤为重要。多个纵向研究发现衰老过程伴随着髋关节几何表型的变化，如股骨横截面积（cross-sectional area, CSA）增加，骨面积（bone area, BA）增加，骨皮质厚度 (cortical thickness, CT) 降低等变化(Gregory et al., 2004; Ó Breasail et al., 2022)。年龄分层的横断面分析发现，增龄可能伴随着颈干角(neck-shaft angle, NSA)的减小(Boese et al., 2015; Jiang et al., 2015)。多个研究发现股骨近端形状与髋关节骨折风险正相关(Gregory et al., 2004)，现有统计形状模型（statistical shape analysis, ASM）提取近端股骨及髋臼的形态特征，用于建立髋部形态与髋部疼痛、骨赘形成、髋关节骨折风险等一系列衰老相关的临床或病理特征的关联(Faber et al., 2021a; Javaid et al., 2009; Lindner et al., 2015)。因此，髋关节的几何结构分析可能作为关节衰老的另一重要指标，参与构建髋部骨折、髋关节炎等疾病预测模型。髋关节的几何结构可利用DXA、X线、CT和MRI等医学影像。

　　膝关节的退行性改变是“健康衰老”的重要阻碍因素之一。膝关节炎是患病率最高的关节炎，关节疼痛、肿胀和行走障碍严重影响患者的日常生活(Hunter and Bierma-Zeinstra, 2019)。基于膝关节医学图像测量的膝关节直径（knee diameter， KD）和横截面积（CSA）提示与软骨损伤的程度有关(Primetis et al., 2022)。基于机器学习的算法可对膝关节进行特征提取，建立其与膝关节疼痛、膝关节炎和全膝置换术的联系(Tiulpin et al., 2019)。针对衰老导致的膝关节的退行性变化，利用DXA、X线、CT、MRI等医学影像开发特征提取的新算法，有助于疾病预测、早期干预和衰老评估。

　　近年来影像技术的进步，使得MRI技术可以无创检测组织化学成分的改变。研究者使用MRI，通过糖胺聚糖化学交换饱和转移（glycosaminoglycan chemical exchange saturation transfer，gagCEST）技术，可以敏感的区分软骨损伤区域；使用该技术测量21名受试者膝关节软骨中的GAG浓度，发现CEST值与关节镜下软骨ICRS评分呈显著负相关(Soellner et al., 2021)，说明该方法可以敏感的发现软骨组织中的GAG浓度变化，从而发现软骨早期退变。此外，不同研究发现 ，MRI下自旋晶格弛豫时间常数（T1ρ，对软骨蛋白聚糖含量敏感）和横向弛豫时间（T2，对水分、胶原含量和胶原纤维的取向敏感）两个的增加，也代表了关节软骨的退行性变(Chalian et al., 2021a)。以上临床研究都通过在MRI下对软骨成分的检测反映关节软骨退变，虽然未在临床广泛开展，但可以作为关节衰老的潜在指标。小样本研究发现，在软骨变性区域，基于磁共振的23Na的修正信号强度显著降低(Zbýň et al., 2020)，具有作为关节衰老标志物的潜力。

　　除对软骨本身成分的检测外，基于不同的造影剂，反映软骨或骨的代谢状态，作为骨或关节退变的标志物。使用PET/MRI对于无症状膝关节人群的研究发现，通过18F-NaF的高摄取，不仅可以明显的发现骨赘，也能在MRI观察到软骨退变前，通过软骨下骨的18F-NaF高摄取发现关节衰老的早期代谢改变(Jena et al., 2023)。Gd是一种阴离子造影剂。在软骨退变过程中，细胞外基质带负电荷的糖胺聚糖减少，有助于Gd的结合，因此，Gd的应用具有早期发现软骨退变的潜力(Lee et al., 2022)，可以作为软骨衰老的敏感标志物。在动物实验中，有学者设计了一种胶原杂交肽，可以特异性的与变性的胶原分子结合并被检测(Liu et al., 2021)，这为软骨或骨衰老的标志物选择提供了新的方向——建立可通过MRI或PET检测的靶向被破坏的II型胶原或I型胶原的分子，可以在早期检测到衰老过程中的细胞外基质降解。此外，基于基质金属蛋白酶、Cathepsin K蛋白酶、组织蛋白酶B等的荧光探针已在动体内被证实对软骨损伤敏感(Drevet et al., 2022)，其在的应用也十分值得期待。

　　1.骨量/骨密度可以成为预测骨衰老的一个影像标志物，其下降提示骨衰老可能（A级证据，Ⅰ级推荐）。

　　2.椎体高度下降(骨质疏松相关骨折)可以作为预测骨骼衰老的一个影像标志物，其出现提示脊柱衰老可能（A级证据，Ⅱa级推荐）。

　　4.骨髓血流速度可以作为预测骨髓衰老的一个影像标志物，其减缓提示骨髓衰老可能（B级证据，Ⅱa级推荐）。

　　6.脊柱、关节的软骨退变表现，可以作为预测骨衰老的一系列影像标志物（A级证据，Ⅱa级推荐）。

　　7.关节内/椎间盘矿化可以作为预测骨衰老的影像标志物，其出现增加提示骨衰老可能（B级证据，Ⅱb级推荐）

　　8.骨赘（脊柱/关节）可以作为预测骨衰老的一个影像标志物，其出现提示骨衰老可能（A级证据，Ⅱa级推荐）。

　　9.骨囊性病变可以作为预测骨衰老的影像标志物，其出现增加提示骨衰老可能（B级证据，Ⅱb级推荐）。

　　10.肌肉横截面积可以作为预测关节衰老的影像标志物，其下降提示关节衰老可能（A级证据，Ⅱa级推荐）。

　　11.gagCEST检测关节软骨GAG含量降低，或T1ρ、T2信号增加，提示关节软骨退变和关节衰老（C级证据，Ⅱb级推荐）。

　　12.PET下软骨下骨18F-NaF摄取增加，提示软骨下骨损伤，为关节衰老的潜在标志物（C级证据，Ⅱb级推荐）。

　　13.MRI下Gd信号增加，提示软骨细胞外基质降解，为关节衰老的潜在标志物（C级证据，Ⅱb级推荐）。

　　血液、尿液和滑膜液等体液中的主要成分，由于其非侵入性或微创性、高敏感性以及易于准确测量的特点，成为评估骨骼衰老不可或缺的生物标志物。本共识旨在推荐骨骼衰老相关标志物，因此对体液标志物的寻找策略是筛选体液中很可能与骨骼衰老水平高度相关的生物标志物。因此本共识关注了具有疾病预测意义的衰老标志物。骨骼衰老标志物在各种急性损伤或者疾病互作中会出现相应变化，在用于骨骼衰老标志物队列研究中应注意与其鉴别。

　　维生素D是类固醇衍生物，从食物中获得的维生素D2以及通过紫外线 nm）照射皮肤获得的维生素D3，在进入血液后与维生素D特异结合蛋白结合，进而被运输至肝脏，在25-羟化酶的作用下形成25羟 维 生 素 Ｄ（25-hydroxyvitamin D， 25OHD），进一步在肾脏内，1α-羟化酶作用下转化成具有生物活性的1，25(OH)2D发挥其生物学功能。衰老及衰老相关疾病可能导致活性维生素D的合成减少或代谢障碍。维生素Ｄ缺乏及慢性负钙平衡，可导致继发性甲状旁腺功能亢进，甲 状 旁 腺 素（parathyroid hormone，PTH）分泌增多，破骨细胞功能活跃，骨吸收增加，从而引起或加重骨质疏松症。维生素D作为促进钙吸收的重要因子，也被认为与骨质疏松相关。对绝经后妇女的调查发现，血清中低水平的维生素D与更高的骨质疏松发病率相关(Wang and Yang, 2023)，但另一项对于老年男性的调查未发现类似的相关性(Aggarwal et al., 2023)。故血清维生素D水平可能仅适合用作女性骨衰老的预测。维生素D在调节钙磷代谢、维持正常骨矿盐的同时，对维护肌肉健康也起到重要的作用，与肌少症的发生发展紧密相关(Uchitomi et al., 2020)，而正如前文所述，肌肉量减少及肌肉功能减退同样可以作为预测骨骼衰老的影像和功能标志物。因此，血清25OHD和PTH水平同样可以考虑作为评估骨骼衰老的体液标志物。同样，以上指标用于评估时需注意排除会导致其发生改变的临床疾病，如甲状旁腺功能亢进症等。

　　衰老最根本的变化是激素的改变，男性睾酮总量随衰老进程缓慢下降，而女性绝经后，雌激素分泌迅速撤退(Carter and Merriam, 2023; Kaufman and Lapauw, 2020)。事实上，绝经前，虽然雌激素水平正常，卵泡刺激素 （FSH）和黄体生成素（LH）已上升，说明卵巢滤泡功能已逐渐降低。绝经后妇女FSH、LH水平高于绝经前(Reyes et al., 1977)。伴随生殖衰老所发生的性激素分泌及其调节机制的改变不仅导致生殖功能的减退，也和衰老的各种临床表现，包括骨骼衰老有关。

　　雌激素缺乏是原发性骨质疏松症重要的发病机制之一(Khosla and Monroe, 2018)。雌激素水平降低会减弱对破骨细胞的抑制作用，导致骨吸收功能增强，尽管成骨细胞介导的骨形成亦有增加，但不足以代偿过度骨吸收。另一方面，增龄和雌激素缺乏使免疫系统持续低度活化， 处于促炎症状态。炎症介质，如肿瘤坏死因子 α （tumor necrosis factor⁃α，TNF⁃α）、 白介素 （interleukin， IL）⁃1、 IL-6、IL-7、 IL-17及前列腺素E2（ prostaglandin E2， PGE2） 均能诱导Ｍ-CSF和 RNAKL的表达，刺激破骨细胞，造成骨量减少。大量循证医学证据表明绝经激素治疗能有效减少绝经后妇女骨量丢失，降低椎体、非椎体及髋部骨折的风险，疗效肯定(Camacho et al., 2020)。在男性，睾酮可以直接通过雄激素受体刺激成骨及抑制破骨，影响骨代谢，亦可作为雌激素的前体, 经芳香化酶向雌激素转化后间接影响骨骼代谢。因此，性激素：雌激素、睾酮及FSH、LH同样可以考虑作为评估骨骼衰老的体液标志物。

　　胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1,IGF-1）是由垂体分泌的生长激素刺激产生，是促进骨骼生长发育的重要生长因子(Yan et al., 2016)。临床研究表明，全身和骨髓局部的IGF-1含量随着增龄而显著下降(Young et al., 2021)。因此，全身或者骨髓局部IGF-1，可以考虑作为评估骨骼衰老的血液标志物。综上所述，25OHD、PTH、性激素和IGF1可以考虑作为评估骨骼衰老的血液标志物。

　　软骨细胞通过分泌蛋白聚糖和II型胶原等胞外基质，维持软骨弹性。在增龄过程中，表层软骨前体细胞衰老并耗竭，软骨细胞减少，胞外基质合成能力受损。负责胞外基质代谢相关的蛋白从关节腔进入到血液，有望作为指征软骨状态的标志物。

　　增龄所致持续低剂量的炎症可以导致软骨寡聚基质蛋白（cartilage oligomeric matrix protein，COMP）合成增加。研究表明，膝骨关节炎患者血清中COMP水平相对升高。因此，血清COMP水平可能作为关节衰老的标志物之一(Verma and Dalal, 2013)。值得注意的是，多种引起软骨破坏的疾病，如风湿性关节炎，银屑病关节炎以及椎间盘退变等，均可能引起其升高，因此血清中COMP升高作为关节衰老的标志物时须结合临床进行综合分析。

　　基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs)是参与细胞外基质降解的蛋白酶，其中MMP-13是参与软骨降解的主要基质金属蛋白酶，具有切割Ⅱ型胶原的能力(Wang et al., 2013)。膝骨关节炎患者血清样本中MMP-13的水平与膝软骨的体积呈负相关，与软骨缺损体积呈显著正相关，提示血清MMP-13可能是判断膝骨关节炎的一种有临床应用价值的生物标志物(Ruan et al., 2018)。在未发生软骨组织结构破坏时，MMP-13的表达会在老年关节的软骨组织中升高，提示血清中MMP-13有望作为关节软骨衰老的潜在标志物。

　　与骨骼衰老密切相关的血液因子还包括，免疫细胞分泌的粒钙蛋白（grancalcin，GCA）(Li et al., 2021; Zhang and Liu, 2021) 、网钙蛋白2 (Reticulocalbin 2，RCN2) (Li et al., 2021)以及信号蛋白3A蛋白（semaphorin 3A，SEMA3A）(Hayashi et al., 2019)等。其中GCA以促进脂肪生成抑制骨形成，抑制GCA可以缓解骨骼衰老(Li et al., 2021)。RCN2通过促进脂肪分解从而促进骨形成，补充RCN2重组蛋白可以缓解失负荷以及年龄相关性骨丢失(Li et al., 2021)。人血清中SEMA3A水平随着年龄的增加，并在女性绝经后后显著下降，在小鼠动物模型中，骨细胞缺失SEMA3A会导致老年小鼠严重的骨质降低(Hayashi et al., 2019)。这些分子均有望作为评估骨骼系统衰老水平的特异性标志物，但目前尚缺乏更多的相关临床证据，可以考虑作为骨衰老候选标志物，在后续队列研究进行验证。

　　关节衰老会伴随滑膜炎的发生，相应的组织学变化包括：滑膜增厚、巨噬细胞和淋巴细胞浸润以及血管的形成。在衰老滑膜组织中，M1型巨噬细胞数目增多，释放促炎细胞因子，如IL-6，有望作为骨关节衰老的标记物(Symons et al., 2022; Valin et al., 2020; Zhang et al., 2018)。但IL-6容易受到创伤的干扰，在做诊断是要排除创伤的干扰。滑膜液可以润滑关节，同时作为媒介为软骨运送营养物质并运出代谢产物。近年来大量的骨关节炎滑液蛋白组学数据分析发现， presenilin 1（PSN1）(Noss et al., 2015)、lysine-specific demethylase 2B（KDM2B）(Li et al., 2017)、tenascin C（TNC）(Hasegawa et al., 2004)等随着机体年龄发生变化，但目前均缺乏大规模临床研究，证实其可能反映关节衰老与退变过程。

　　葡萄糖基-半乳糖基-吡啶诺林（glucosyl-galactosyl pyridinoline，Glc-Gal-PYD）是胶原分子的一种不可还原的交联物，作为滑膜病理活动的一种特殊标记物，可从滑膜组织中释放，但在骨骼、软骨和其他软组织中几乎不存在(Garnero et al., 2002; Garnero et al., 2001; Marotte et al., 2009)。尿液中高水平的Glu-Gal-PYD与软骨丢失增加有关。动物实验发现，老龄小鼠存在明显的自发滑膜增生与炎症浸润，提示尿液中Glc-Gal-PYD的增加有可能用于指征关节衰老。

　　CTX-Ⅰ和NTX-Ⅰ是Ⅰ型胶原的降解产物，Ⅱ型胶原交联羧基端肽（C-terminal crosslinked telopeptide of type Ⅱ collagen, CTX-Ⅱ）是II型胶原的降解产物。膝骨关节炎患者尿液中CTX-Ⅰ、NTX-Ⅰ和CTX-Ⅱ浓度增加，但是在日本的一项队列研究中，不同OA等级组的NTX-I水平没有明显差异，而CTX-Ⅱ有显著差异(Ok et al., 2018; Tanishi et al., 2014)。综上，尿液中CTX-Ⅱ水平可以考虑作为评估骨骼衰老的标志物，在后续队列研究中可以进一步验证。

　　微生物群变化会导致骨衰老和病理性骨质流失(Chevalier et al., 2020)。骨质疏松症患者肠道菌群一致性的变化表现为粪杆菌属及链球菌属丰度增加，而双歧杆菌属和普雷沃氏菌属丰度显著减少。这些改变的微生物组成可能通过影响骨质疏松患者的胆钙化醇及维生素D等营养物质的吸收、糖胺聚糖降解及氨基酸代谢等来影响骨衰老进程(Sugisawa et al., 2020)。膝骨关节炎患者和健康人群的肠道微生物相比，链球菌、粪杆菌属、梭杆菌属、嗜胆菌属和脱硫弧菌属在骨关节炎患者中相对丰度更高，罗氏菌属和瘤胃球菌科丰度较低。粪杆菌属和梭杆菌属与小鼠关节软骨退变成正相关，并且发现增加的双歧杆菌能够减少骨关节炎小鼠软骨损伤和II型胶原蛋白降解。

　　上述菌群比例检测均有望作为评估骨骼系统衰老水平的特异性标志物，但目前尚缺乏可以指征骨骼衰老的直接证据，可以考虑作为骨衰老候选标志物，在后续基础研究以及临床队列研究进行验证。

　　1.血清中骨转换指标（P1NP、OC、b-ALP等），尿液中骨转换指标（β-CTX、CTX、NTX、TRAP5b、DPD等）可作为预测骨骼衰老标志物，骨转换指标改变提示骨髓衰老可能（A级证据，Ⅱa级推荐）。

　　2.血清中25OHD、PTH、性激素和IGF1可考虑作为预测骨骼衰老的标志物，其表达规律性变化提示骨髓衰老可能（B级证据，Ⅱb级推荐）。

　　3.血清中COMP和MMP13可考虑作为预测骨骼衰老的标志物，其浓度降低提示关节衰老可能（B级证据，Ⅱb级推荐）。

　　4.血清中GCA、RCN2、SEMA3A等分泌蛋白可考虑作为预测骨骼衰老的标志物，其表达降低提示骨骼衰老可能（C级证据，Ⅱb级推荐）。

　　5.尿液中Glc-Gal-PYD、CTX Ⅱ可考虑作为预测骨骼衰老的标志物，其升高可以成为预测关节衰老的标志物（B级证据，Ⅱb级推荐）。

　　6.滑膜液中滑膜中M1型巨噬细胞和IL6可考虑作为预测关节衰老的标志物，M1型巨噬细胞细胞数量升高和IL6表达增加提示关节衰老可能（B级证据，Ⅱb级推荐）。

　　7.粪便生肠道微生物群（粪杆菌属及链球菌属）丰度可考虑作为预测骨骼衰老的标志物，其丰度升高提示骨骼衰老可能（C级证据，Ⅱb级推荐）。

　　骨骼衰老涉及骨骼从分子到功能全方位的改变，因此要准确评价骨骼衰老状态，需要整合度、多尺度的信息。近年来在探索骨骼的生物学年龄（骨龄）方面取得显著的进展。衡量人类骨骼的生物学年龄，针对骨骼衰老的驱动因素，制定有效的骨骼衰老干预策略具有重要意义。

　　为了回答骨骼“现在有多老”这一基本科学问题，借助骨龄是最好的方法。骨龄是的生物学年龄，是根据正常生理学和解剖学的发育状态所推断出来的年龄，准确反映的组织结构和生理功能的实际状态，可为评估衰老状态提供更精准的量化指标。骨骼年龄与其他器官年龄相比起步较早，骨龄早期的应用主要在检测儿童生长发育水平、确定运动员参赛年龄及资格、司法鉴定等领域(Franklin, 2010; Ruf et al., 2023)。在骨骼发育的不同时期，骨骼形态特点不一致，故采取X-线方法检测中国人左手腕骨的方法来衡量骨龄。评估骨龄与实际年龄差值反反映个体是否发育成熟或者延迟/提前衰老，但因个体因素（如生活方式、健康和营养）会影响骨骼的重塑，导致成年后骨龄的估测精准度不高，难度系数增加(Franklin, 2010)。相关领域（如骨分子学、组织形态学）的补充研究有可能提供新的方法，并改进现有的年龄估计方法。骨骼衰老后可以导致多种退行性病变的发生，如骨质疏松症、骨关节炎、椎间盘退变、肌少症等。成年后骨龄的精确分析有望助力骨骼衰老相关疾病的预测和预防。需要注意的是，由于骨龄的预测缺乏特异性，并不能作为疾病的独立预测指标，需结合疾病特异性标志物。

　　自然人群队列是明确疾病危险因素的最佳研究模型。目前，世界范围内已经建立了诸多老龄化相关的研究队列，如中国健康与养老追踪调查、中国健康长寿追踪调查、中国社区老年人群追踪调查、美国健康与养老研究以及欧洲、韩国、印度等健康与老龄化人群队列研究(Alimujiang et al., 2019; Börsch-Supan et al., 2013; Gong et al., 2022; Kim et al., 2019; Perianayagam et al., 2022; Wu et al., 2022b; Zeng et al., 2017) 。这些研究共同推动了全球的衰老研究，也同时促进了多器官衰老的研究。目前，国内围绕骨骼退行性病变也有多项研究队列的工作开展，如上海第六人民医院开展骨关节炎大规模队列研究，发现胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂可助力有效减重，改善膝关节炎患者症状和减少膝关节手术率(Zhu et al., 2023)；湘雅医院开展骨质疏松相关队列研究证明地舒单抗可有效改善糖代谢等。但是目前与骨骼衰老直接相关的队列研究相对较少，世界上还没有建立成熟且公认的骨骼衰老评估与预警模型(Lyu et al., 2023)。

　　随着高通量测序的兴起，云平台建设以及大数据分析加速了衰老评估的发展。全基因组关联研究、全血基因组、常规转录组、非编码RNA、DNA甲基化及蛋白组学等研究逐渐被纳入到衰老领域(Andersson et al., 2019)。随着单细胞测序技术、空间转录组测序等新兴测序手段的成熟，未来极大可能会纳入到衰老队列研究中。纳入的评估指标数据量大、复杂性高，导致骨骼衰老评估变得昂贵和难以推广。人群队列研究的地理位置、各个医疗机构所制定的收集指标、采集数据所使用的方法以及数据分析的算法等在一定程度上都存在一定的差异，导致数据库之间存在异质性，降低了研究的兼容性，增加了科学研究的壁垒，限制了单中心产生数据的普适性和科学价值。建立统一的骨骼衰老纳入评估标准，规范数据管理原则至关重要。

　　根据专家们的讨论，从骨骼功能、影像和体液三个维度推荐骨骼衰老生物标志物，包括反映肢体活动能力、姿势控制能力、肌力的功能变化，骨与关节的结构和成分的影像改变，以及血液、尿液和滑膜液等体液成分的变化，并适合临床普及推广的检测项目。综合以上内容，未来在不同年龄段队列中进行重点验证（表2）。

　　通过专家共识，未来这些标志物将在人群队列中进一步验证，推动高质量的骨骼衰老标志物人群研究。建立基础研究和临床研究的转化纽带，加速骨骼衰老干预的研究进程，为人类的骨骼健康衰老做出贡献。

　　3.推进生物标志物检测技术的开发，建立基于人工智能的骨骼生物学年龄衡量体系和相关疾病预测的模型；

　　陈棣（中国科学院深圳先进技术研究院）、陈林（陆军军医大学陆军特色医学中心）、邓廉夫（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、冯世庆（山东大学第二医院）、 甘翼搏（陆军军医大学陆军特色医学中心）、韩敬东（北京大学）、蒋青（学医学院附属鼓楼医院）、雷光华（中南大学湘雅医院）、刘光慧（中国科学院动物研究所）、罗剑（同济大学）、 刘鹏（陆军军医大学陆军特色医学中心）、罗湘杭（中南大学湘雅医院）、马昕（上海交通大学医学院附属第六人民医院）、裴钢（同济大学）、曲静（北京干细胞与再生医学研究院）、宋纯理（北京大学第三医院）、索金龙（上海交通大学医学院附属第六人民医院）、唐佩福（中国人民解放军总医院）、汤亭亭（上海交通大学医学院附属第九人民医院）、汪健芳（同济大学）、汪思佳（中国科学院营养与健康研究所）、卫小春（山西医科大学第二医院）、吴成铁（中国科学院上海硅酸盐研究所）、肖国芝（南方科技大学）、 徐书琴（上海交通大学医学院附属第六人民医院）、谢杨丽（陆军军医大学陆军特色医学中心）、杨柳（空军军医大学西京医院）、 岳锐（同济大学）、 张长青（上海交通大学医学院附属第六人民医院）、张里程（中国人民解放军总医院）、张维绮（中国科学院北京基因组研究所）、章振林（上海交通大学医学院附属第六人民医院）、邹卫国（中国科学院分子细胞科学卓越创新中心）。