【导读】完全靶向的mRNA疗法，需要同时进行器官特异性积累和有效翻译。尽管取得了一些进展，但交付系统，仍然无法完全实现这一目标。本研究通过调整脂质材料结构和组成，来重新配制脂质纳米颗粒 （LNP），以系统地实现肺和肝（分别）靶向mRNA分布和表达。团队设计了基于可降解核心的可电离阳离子脂质的组合库，优化了LNP组合物。研究结果表明，胆固醇和磷脂对于LNP功能，是可有可无的。

　　mRNA疗法在治疗广泛的蛋白质相关疾病方面，显示出巨大的潜力，其潜在应用，与靶向递送技术的进步密切相关。对于现有的mRNA载体来说，减少器官外积累，仍然是一个巨大的挑战。目前的器官特异性递送系统，只能实现靶向mRNA表达，而不能充分解决持续的肝脏蓄积问题，其对精准mRNA药物的临床转化，构成了重大障碍，迫使科学界关于递送技术的内省和重新设计。

　　脂质纳米颗粒（LNP）是临床上最先进的mRNA递送系统，但其功效主要受制于全身性肝细胞靶向和肌内注射疫苗。为了释放mRNA疗法在各种疾病中的全部潜力，真正的需求，是名副其实的器官靶向递送。

　　目前的LNP通常由四种成分组成：可电离脂质、磷脂、胆固醇和聚乙二醇脂质（PEG-脂质）。而这种稳态哲学，极大地促进了相似的物理化学性质和全身给药后不可避免的肝脏趋向性。突破当前的LNP范式，团队发现胆固醇和磷脂，对LNP功能，不是必需的。基于这些考虑，从双重成分和不同化学结构中，重新配制LNP，为真正的靶向递送，提供了一条有希望的途径，使mRNA能够在感兴趣的器官中，同时积累和翻译。

　　在本研究中，团队通过脂质化学结构和组成调整，重新配制LNP，分别在肺和肝脏中，实现即时mRNA积累和翻译。该肺靶向制剂策略，显示出对其他现有阳离子脂质和LNP的普遍性。对LNP进行真正靶向的方法学设计，具有巨大的临床潜力；为未来的靶向给药，建立了标准。

　　材料化学的进步，推动了各种mRNA递送系统的发展。其中，LNP脱颖而出，并已在许多临床试验中使用。可电离阳离子脂质，是LNP中的关键成分。人们已经为其设计有效的脂质结构，做出了广泛的努力。目前，大多数阳离子脂质结构，通常起源于胺。团队假设改变内在配方，并将可降解核心，引入阳离子脂质中，可能为开发具有高效性和安全性的下一代脂质载体，提供一条前进的道路。

　　从化学角度出发，团队设计了一种可降解的核-胺-尾式，并采用简便的无溶剂一锅法，合成了基于酯核的可电离阳离子脂质（nAcx-Cm）组合库。其中，n表示一个分子中的酯基数，nAcx表示不同的丙烯酸酯核，m表示脂质中不同的疏水烷基链。现有LNP的肝脏趋向性，来源于内部成分。靶向mRNA积累和翻译，需要重新设计当前的LNP制剂原理。这些众多的阳离子脂质结构，为后续的LNP制剂奠定了基础，为探索不同的组成和脂质结构，提供了一个多功能平台，以实现真正的器官靶向mRNA递送。

　　转染能力与载体化学结构，和纳米制剂有着千丝万缕的联系。水解实验结合1H NMR分析，证实了设计的可电离脂质的可降解性。稳健的mRNA表达和良好的细胞耐受性，赋予了nAcx-Cm脂质，在体内mRNA递送应用的巨大潜力，为进一步的靶向探索奠定了基础。

　　靶向mRNA表达，仍然是一个持续的挑战，更不用说在感兴趣的器官中，同时积累和翻译mRNA了。尽管在器官选择性mRNA表达方面，取得了一些进展；但没有一个能逃避肝脏，纳米颗粒仍然在肝脏中生物分布。解决蓄积问题，对于开发真正的器官靶向递送技术，至关重要。该技术可以满足临床要求，并最大限度地减少副作用。团队假设LNP的肝脏趋向性，源于其内在成分相关特性；重新调节LNP的构成，可能为真正的肝外靶向，铺平道路。

　　实验结果表明，定制阳离子脂质，可以导致肝细胞以外的细胞亚型靶向，从而解决以特定细胞类型遗传异常为特征的疾病的治疗。

　　含有胆固醇的纳米颗粒，通常促进血液中的脂蛋白包被，显示出对肝脏的显著亲和力。不含胆固醇的3-Comp 肺LNP不仅促进了肺特异性mRNA表达，而且还表现出肺靶向积累。这代表了肝外靶向的里程碑式突破，因为以前的肺选择性LNP，仍然部分积聚在肝脏。因此，3-Comp肺LNP在疗效和靶向特性方面，都超过了4-Comp和5-Comp对应物。

　　胆固醇通常与脂蛋白涂层和肝脏嗜性有关，是影响纳米颗粒体内积累行为的关键元素。实验证明了，使用3-Comp LNP进行肺靶向积累的优越性。这些负载mRNA的肺LNP，在大约60%的内皮细胞中积累，在上皮细胞和免疫细胞中的分布较少。此外，3-Comp Lung LNPs介导的mRNA翻译，为71%的肺内皮细胞、34%的上皮细胞和15%的免疫细胞。值得注意的是，胆固醇去除，并不影响纳米颗粒的稳定性。肝脏或肺靶向的nAcx-Cm LNPs，在体内耐受性良好。这些结果，使拟议的3-Comp肺LNP，成为治疗肺部特异性疾病（如肺囊性纤维化）的令人信服的候选药物，其副作用最小。

　　随着COVID-19 mRNA疫苗的批准和2023年诺贝尔生理学或医学奖的认可，基于mRNA的疗法，正在为医疗行业开启一个新时代。然而，除了疫苗之外，治疗性mRNA药物的进展，在一定程度上受到当前不完全靶向技术的阻碍。对于肝外组织来说，同时进行器官靶向mRNA的积累和翻译，仍然无法实现。因此，实现名副其实的器官靶向递送，将极大地推动mRNA治疗领域的进步，释放其在治疗各种疾病方面的潜力。

　　团队通过消除胆固醇和磷脂，保留LNP功能，并赋予名副其实的靶向性，来创新LNP递送技术。LNP由脂质结构和成分合理设计，以实现具有挑战性的同时器官靶向mRNA积累和翻译。团队彻底改变了LNP的理念，基于核心可降解的阳离子脂质，开发了3-Comp和典型LNP，分别实现了对肺和肝脏的真正靶向。与以前靶向肝细胞的LNP不同，定制典型LNP的nAcx-Cm脂质，可诱导肝内皮细胞选择性。在此之后，去除胆固醇的3-Comp LNP策略，解决了逃避肝脏积聚的巨大挑战，在全身给药后，实现了真正的名副其实的肺靶向（蓄积和翻译）。这种器官靶向方法，适用于其他现有的可电离阳离子脂质和LNP，丰富了当前LNP递送系统的多样性，并扩大了其靶向可能性。团队名副其实的器官靶向方法，在开发具有最小副作用的精确mRNA药物方面，显示出巨大的前景。

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