多肽是一种短的氨基酸链，在我们中，植物以及细菌中都有存在，并调控着多种功能。不少多肽被作为药物使用，比如调控糖类代谢的胰岛素，以及抑制器官移植后产生排异反应的环孢素。目前已经有超过40种多肽被批准作为药物使用，产生了数十亿美元的销售额，同时还有数百种基于多肽的药物正在进行临床试验。

　　然而，这些多肽药物几乎没有任何一种可以口服。由于多肽也是食物中重要组成部分，因此肠和胃里含有数不清的可以降解多肽的酶，也即是说，绝大多数的基于多肽的药物都无法经受住穿越胃肠道的旅程。

　　“环状”多肽给了人们制造更为稳定的多肽的希望。环状多肽的两端通过化学键连接在一起，因而它们骨架的柔韧性比线性多肽更差，进而更难被酶分解，从而使得它们更为稳定。2018年，洛桑联邦理工学院（EPFL）的Christian Heinis研究团队研发了一种名为“双桥连多肽”（double-bridged peptides）的结构。这种结构的多肽通过两个化学桥连成环，比普通的环状多肽更为稳定。尽管这项工作获得了成功，但是这些“双桥连多肽”绝大部分的稳定性仍然不足以经受住胃肠道中巨大的酶解压力。

　　而现在，Heinis的研究团队已经开发出了一种新方法，这种方法能从数十亿种双桥连多肽中找到能够结合疾病靶点，同时又能抵御胃肠道里消化酶的那些。这一方法包含三个步骤，发表在《自然-生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）上。

　　首先，数十亿种由基因编码的随机多肽序列通过两个化学桥连成环，对其多肽骨架产生构象限制，使得它们更难被酶降解。然后，整个多肽库会被暴露在含有牛肠道消化酶的环境中以除去不稳定的多肽。最后，科学家们将带有靶点蛋白的“鱼钩”加入剩余的多肽中以筛选出那些能够与相应疾病靶点结合的多肽。“这就有点像是大海捞针，而这种方法让大海捞针变容易了。”Heinis说道。

　　通过这种方法，研究者们首次成功演化出了可以经受胃肠道消化作用的靶点特异性多肽。例如，研究者们通过药片的形式给小鼠服用了一种抑制凝血酶（一种重要的抗血栓药物靶点）的前导多肽。这种多肽在其胃和肠中都能保持完整。即便只有少量多肽进入了血液，但其中的绝大部分在经过了整个胃肠道后也依然保持完整。这是通向口服多肽药物设计的关键一步。

　　Heinis的研究团队目前正在将这种方法应用于开发直接作用在胃肠道靶点上的口服多肽，也即是说，这些多肽不需要进入血液就能起效。“我们现在主要的焦点在于（治疗）胃肠道的慢性炎症，比如克隆氏病（Crohns disease），溃疡性结肠炎，以及细菌感染。”Heinis说道，“针对一种在这些疾病中的重要靶点，白介素-23受体，我们已经成功得到了能抵御消化酶的多肽。这直接影响着全球数百万没有可用的口服药物的患者。”