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石药集团:首次披露每周一次GLP-1RA“拳头产品
发布时间:2024-06-06   | 作者:杏彩体育 阅读次数: 16

  受试者中多次给药的随机、双盲、安慰剂对照的安全性、耐受性、药代动力学和药效学特征的Ib期临床试验结果,已发表在《BMC medicine》期刊上。

  TG103最初由天境生物开发,2018年12月,石药集团全资子公司石药百克与天境生物达成合作,获得了在中国进行TG103所有适应症开发与商业化的独家权利。

  该研究包括三个队列,在每个队列中,符合条件的受试者被随机分配(3:1)到每周一次的皮下注射TG103组(15.0、22.5和30.0 mg)或匹配的安慰剂组。在每个队列中,从小剂量开始,逐渐递增至目标剂量,随后以目标剂量治疗至第12周。

  TG103 的稳态暴露量随剂量增加而增加;半衰期为110–116小时,中位 Tmax 为 36–48 小时;

  与安慰剂相比,所有TG103组从基线的最小二乘平均体重减轻百分比均大于5%(p 0.05);

  大多数不良事件(AE)的严重程度为 1 级或 2 级,没有发生严重不良事件 (SAE)、导致死亡的 AE 或导致停止治疗的AE。

  TG103是一种注射用长效重组GLP-1Fc融合蛋白,拟用于2型糖尿病、超重/肥胖的治疗。该药物基于hyFc长效融合蛋白平台技术,分子设计具有延长GLP-1在体内的半衰期的特点,有望实现每周一次的皮下给药。

  2023年4月,公司公开了一项在健康受试者中开展的随机、双盲、安慰剂对照的I期研究数据,将符合条件的受试者分别给予TG103 3mg、7.5 mg、15mg、22.5 mg和安慰剂,主要终点是TG103的安全性和耐受性,次要终点包括药代动力学、药效学等。

  与安慰剂相比,分配不同剂量TG103的受试者FPG较基线有不同程度的减少,其中15 mg剂量组FPG减少效果更大;血糖下降最明显的发生在第2天,这与TG103达到血清Cmax的时间一致。

  在OGTT第1天,口服葡萄糖后的血糖升高在安慰剂组和TG103 3 mg、15 mg和22.5 mg组中相当,在7.5 mg组中更低。与基线相比,平均血糖变化的PD参数也表现出类似的趋势。在OGTT第3天,与安慰剂相比,除3mg组外,积极治疗组口服葡萄糖后的血糖升高明显低于安慰剂组,说明高剂量组有一定的抑制作用。

  最常见的AE为食欲下降(41.7%)、恶心(20.8%)、胀气(20.8%)、尿β2微球蛋白升高(20.8%)、血清总胆酸升高(20.8%)、高密度脂蛋白降低(16.7%)、腹胀(12.5%);所有AE均为轻度强度,无需干预即可消退;研究期间未发生严重不良反应。

  GLP-1是肠道L 细胞分泌的一种多肽类激素,属于肠促胰素,进食可以刺激GLP-1RA 的释放。分泌的天然的GLP-1 半衰期短,只有2-3 分钟,很容易被体内的二肽基肽酶-4(DDP-4)分解。GLP-1RA 通过激活与其特异性结合的受体,以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素(胰岛β细胞)的合成,抑制胰高糖素分泌,并能够延缓胃排空,通过中枢性的食欲抑制减少进食量,参与机体血糖稳态调节,达到降低血糖、减轻体重等作用。

  GLP-1RA 多个品种陆续上市,技术方面不断迭代升级。第一代GLP-1RA 利拉鲁肽,半衰期为13 小时,需要每天注射,因其对空腹血糖水平胃排空的影响与周制剂GLP-1RA 相似,被当为长效制剂;第二代司美格鲁肽,半衰期165 小时(约7 天),每周注射一次;第三代替尔泊肽,是GLP-1/GIP双靶点RA,半衰期116小时(约5 天),每周注射一次,减重效果优于前两代药物。

  据不完全统计,目前全球范围已经批准上市的GLP-1RA 有10 余种,覆盖降糖、减重双适应症。

  GLP-1RA 在降糖、减重领域得到广泛的认可,市场渗透率持续提升,全球GLP-1RA 销售额从2018 年的 87.3 亿美元迅速增至2022 年的240.1 亿美元,2019-2022年全球GLP-1RA 市场规模复合增长率高达28.7%。

  据悉,肥胖是增加心脑血管等慢性非传染疾病患病率的重要诱因;根据GBD(2019)数据,肥胖是全球第五、中国第六大致死致残危险因素;全球、中国肥胖症(BMI≥30)所致死亡人数分别约为502万人、76万人。

  全球方面,根据World Obesity最新数据(2020)显示,全球超重及肥胖率(BMI≥25)合计约52%,美欧澳俄中东等地较严重,预计2030年全球超重及肥胖人数达35亿人;

  中国方面,根据《中国居民营养与慢性病状况报告(2020)》,中国超重及肥胖率(BMI≥24)合计约51%,北方情况比南方严重,预计2030年中国成年人超重及肥胖人数达7.9亿人。

  肥胖应对措施主要分为生活方式干预、减重代谢手术、减重药物治疗3种,减重药物治疗由于效果好、见效快、患者心理易接受等优势逐渐成为主流。此前,多款药物因安全问题被禁用,GLP-1成为最新的发展重点。

  根据Frost&Sullivan,预计2030年全球减重药市场规模达115亿美。