为指导和规范肿瘤主动免疫治疗产品临床试验，提供可参考的技术规范，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《肿瘤主动免疫治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。

　　肿瘤主动免疫治疗产品是指通过诱导或增强机体针对肿瘤抗原的特异性主动免疫反应，从而达到抑制或杀伤肿瘤细胞、清除微小残留病灶或癌前病变，以及建立持久的抗肿瘤记忆等治疗目的一类产品，通常也称为“肿瘤治疗性疫苗”。肿瘤主动免疫治疗有多种技术路线，靶向抗原类型包括肿瘤特异性抗原（Tumor Specific Antigen，TSA）、肿瘤相关抗原（Tumor-Associated Antigen，TAA）或者有助于肿瘤治疗的其他抗原，根据抗原表达和递呈方式的不同，肿瘤主动免疫治疗产品包括但不限于细胞载体产品、病毒载体产品、蛋白/多肽、核酸等类型。

　　大多数肿瘤主动免疫治疗产品的作用机制是通过抗原呈递细胞（Antigen-Presenting Cells，APC）将抗原加工并呈递给T细胞，从而诱导产生或放大已存在的抗原特异性T细胞反应，尤其是细胞毒性T细胞反应，以攻击肿瘤细胞。此外，T细胞还可以辅助B细胞产生特异性抗体杀伤肿瘤细胞。T细胞和B细胞激活后还会产生抗原特异性免疫记忆细胞，并维持较长时间的免疫记忆反应。

　　由于抗原在体内的加工递呈、淋巴细胞活化以及肿瘤细胞的杀伤等过程需要较长时间。因此，肿瘤主动免疫治疗产品的临床试验与传统细胞毒药物、靶向治疗或肿瘤免疫治疗药物相比，存在诸多不同的考虑。

　　本指导原则旨在为按照《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》等药品管理相关法规开展肿瘤主动免疫治疗产品的研发和注册申报的申办者提供关于早期探索性临床试验及确证性临床试验的研究建议，不具有强制性的法律约束力。对于肿瘤治疗性产品临床试验需要遵从的一般原则以及与其他指导原则的重复内容在本指导原则中不再赘述。

　　本指南不适用于预防和治疗传染病的疫苗、诱导或增强非特异性免疫反应的产品、预防或降低无既往同种肿瘤病史患者的肿瘤发病率的产品以及直接靶向杀伤肿瘤细胞的过继性免疫治疗产品（如T细胞或NK细胞产品）。

　　随着肿瘤免疫治疗的发展、认知深入和经验积累，本指导原则涉及的建议或推荐将不断完善与更新。申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则，并建议及时与药审中心就肿瘤主动免疫治疗产品临床试验的具体设计和细节进行沟通。

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　　肿瘤主动免疫治疗产品的早期探索性临床试验的研究目的是确定最佳免疫剂量、免疫方式以及免疫程序，收集安全性数据，探索潜在的生物学活性和临床疗效。而确证性临床试验的研究目的在于进一步验证产品在特定人群中的有效性和安全性，为获得上市许可提供足够的证据。

　　肿瘤主动免疫治疗产品的作用机制涉及抗原的加工和呈递、淋巴细胞活化以及肿瘤细胞杀伤等一系列过程，需要一定时间才能够建立起有效的抗肿瘤免疫应答，其生物学活性和临床疗效也依赖于患者自身的免疫功能状态。因此，肿瘤主动免疫治疗产品应在适合其治疗特点的患者人群中开展临床试验。

　　晚期复发或转移性疾病的患者通常接受过多种癌症治疗（例如，化疗、放疗、靶向治疗和/或免疫治疗等），这些疗法可能影响患者免疫系统功能，从而影响患者对肿瘤主动免疫治疗产品的潜在反应。同时，短期内肿瘤快速进展的患者可能因早期进展退出试验，导致没有足够时间评估肿瘤主动免疫治疗产品的生物学活性或临床疗效。如选择肿瘤负荷较小或者无残留病灶的患者为受试人群虽可提供足够的观察和评价时间，但该人群可能需要较长的随访时间以记录疾病进展或复发证据，进而增加受试者人数并延长评价时间。因此，申办者需综合产品作用特点、疾病负担和病情进展情况、未满足的临床需求和现有治疗选择等多种因素，权衡在不同肿瘤分期或肿瘤负荷的患者中开展临床试验的利弊。

　　由于免疫应答的特异性，大多数肿瘤主动免疫治疗产品的临床目标人群需要考虑靶抗原的表达情况。根据靶抗原类型和种类的不同，申办者可能在早期探索性临床试验中纳入多个瘤种的受试人群以期获得更多的数据，寻找有效的目标人群。但是，不同瘤种的临床进展和既往治疗差异可能影响患者对肿瘤主动免疫治疗产品的潜在反应，使其生物学活性或临床疗效的评价更加复杂。对基于生物信息学分析的个体化产品、或利用患者自身组织或细胞制成的主动免疫治疗产品来说，每个患者的遗传背景和肿瘤组织学都不同，导致产品制剂不同，在异质性患者群体中分析临床试验结果可能格外困难。因此，在肿瘤主动免疫治疗产品的临床试验中选择患者群体时，应仔细考虑患者群体的异质性对试验设计和评价的影响。

　　免疫原性是肿瘤主动免疫治疗产品研发各个阶段及安全性和疗效评价时需要关注的重要指标之一。在早期探索性临床试验中，免疫原性检测可以评估肿瘤主动免疫治疗产品是否诱导预期的免疫反应，探索可能影响研究结果的免疫相关因素，帮助后续临床试验设计合理的剂量和免疫程序。在确证性临床试验中，可以提供免疫反应类型、程度和持续时间以及与临床疗效的相关性等数据。

　　临床方案中应对免疫原性检测关键参数进行描述并标准化，以便于比较不同实验室或临床中心之间的检测结果，如检测条件、灵敏度和特异度，阳性和阴性对照（质控品）、免疫应答阳性的判断标准（cut-off值）等，建立中心实验室可能有助于提高检测结果的一致性。 在受试者可承受的合理范围采集足够多的生物样本量以备重复检测。

　　设计合理的采样时间点，应满足肿瘤主动免疫治疗产品免疫应答强度、变化趋势和维持时间等的评估要求。

　　针对诱导的免疫应答类型（体液免疫或细胞免疫）选择合适的检测方法，建议使用至少两种免疫学检测方法来评估抗肿瘤免疫反应。

　　肿瘤主动免疫治疗产品的某一或多种抗原组分可能缺少商业化的检测试剂，建议申办者尽早研发相关组分的免疫原性检测方法，鼓励申办者与药审中心就相关技术问题进行沟通。

　　肿瘤主动免疫治疗产品可能包含佐剂成分，或使用免疫增强药物（如细胞因子）来增强针对抗原的特异性免疫反应。在开展肿瘤主动免疫治疗产品联合佐剂给药的临床试验前，申办者应在非临床研究中对其作用原理、安全性及佐剂效应进行详细的研究，评估单独佐剂和临床试验用产品-佐剂组合的潜在毒性，以提供佐剂选择的剂量依据。对于尚无安全性数据的新佐剂，或者使用剂量或给药频率明显超出常用范围的免疫增强药物来说，有必要在早期探索性临床试验中评估其安全性和使用合理性。

　　此外，佐剂或免疫增强药物诱导的非特异性免疫刺激作用可能产生独立于抗原特异性免疫反应的抗肿瘤活性，临床试验中应通过合理的研究设计，来确认抗原的生物学活性或临床疗效。

　　在肿瘤主动免疫治疗产品的临床试验中，由于肿瘤特异性免疫反应诱导所需时间相对较长，可能出现疾病进展早于产品起效时间的情况。如果在这种情况下提前中止试验，可能使本可获得缓解或延长生存的患者过早停止治疗。申办者应在试验设计时考虑到这种情况，在最大程度有利于患者的前提下，综合患者的临床表现来决定是否继续接受治疗，可考虑在方案中预先规定患者出现进展后继续接受治疗的条件，并在临床试验过程中进一步完善。如果综合评估认为仍有必要继续治疗，知情同意书中应充分告知受试者预期可能出现的风险和其他替代治疗方案等。

　　不同机制、不同靶点的药物联合治疗是提高疗效和克服耐药的途径之一。受试者参加肿瘤主动免疫治疗产品的临床试验时，可能在研究期间接受针对靶适应症的伴随治疗或联合治疗（例如化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等），或在出现疾病进展或复发后接受后续治疗，这些治疗可能影响肿瘤主动免疫治疗产品的生物学活性或临床疗效。因此，申办者在肿瘤主动免疫治疗产品的整体临床研发计划中有必要纳入针对伴随或后续治疗的相关考虑，提供使用联合治疗的理由和依据，针对联合治疗制定临床试验期间的风险控制计划，及时更新研究者手册等进行风险管理。

　　在临床设计中需综合评估这些疗法的给药剂量、给药时间和给药顺序对主动免疫治疗产品生物学活性和安全性风险的影响，在非临床研究中对联合治疗的时间和顺序进行探索可能有助于指导临床设计和研发。通常来说，肿瘤主动免疫治疗产品的临床试验中使用的联合治疗应有助于增强肿瘤特异性免疫反应，如果伴随治疗通过非免疫机制产生抗肿瘤反应，早期探索性临床试验至少应该确定伴随治疗不会降低主动免疫治疗产品诱导的特异性免疫反应，并在后续确证性临床试验中确定主动免疫治疗产品与伴随治疗的联合使用是否优于独立使用时的抗肿瘤活性和临床获益。

　　肿瘤主动免疫治疗产品诱导的持续性免疫反应可能影响后续治疗的疗效和安全性，因此，申办者在临床试验期间有必要记录后续治疗的剂量、给药时间和治疗反应，以分析肿瘤主动免疫治疗产品对后续治疗的影响。

　　部分基于肿瘤新生抗原的主动免疫治疗产品需要采集患者自身肿瘤组织，经过高通量测序技术和/或多肽检测技术筛选出特有的个体化肿瘤新生抗原，进一步制备成mRNA、多肽或者经过抗原负载的树突状细胞等制剂形式。

　　这一类产品的抗原筛选主要依赖于计算机软件算法，故抗原预测和筛选软件应综合评估肿瘤新生抗原诱导特异性抗肿瘤免疫反应的能力，包括但不限于肿瘤基因组突变、基因表达量、人类白细胞抗原（Human Leukocyte Antigen，HLA）基因型别、HLA杂合丢失、抗原亲和力预测、突变抗原与正常蛋白质组序列对比等多种分析。

　　早期探索性临床试验的主要研究目的包括观察安全性、确定剂量和免疫程序、通过生物学活性或者临床疗效来初步确认产品的治疗潜力等。

　　肿瘤主动免疫治疗产品临床试验中的起始剂量以及免疫程序应参考该产品的非临床研究和/或同类产品的已知研究数据。申办者应尽可能在非临床研究中验证肿瘤主动免疫治疗产品的可行性，评估体内活性和免疫反应动力学等，为确定临床起始剂量和起始免疫程序提供合理依据。如拟在临床试验中探索加强或维持接种治疗的持久性免疫应答及临床疗效，也建议在非临床研究中评估免疫程序的合理性。不同肿瘤主动免疫治疗产品的作用机制和体内活性特点差别较大，非临床研究与临床实际剂量和给药程序的相关性缺少普遍适用的估算标准，鼓励申办者就具体产品的临床拟定起始剂量和免疫程序等与药审中心沟通，并提供支持性科学数据。

　　首次试验时，建议采用抗肿瘤药物常规I期临床试验的队列设计，队列人数可以根据产品的潜在风险、体内生物学活性的变异程度等因素进行考虑。申办者可以采用标准“3+3”等常见队列设计，对于某些安全性风险较低的肿瘤主动免疫治疗产品，还可能采用加速滴定或连续性评估等其他剂量递增方案。在开展下一个队列的试验研究之前，应对已完成的每个队列的安全性进行评价，在此基础上评估并按照方案设计调整后续队列的免疫剂量和程序。申办者应在试验方案中明确接种剂量和程序的调整方式，也可能根据已完成队列的生物学活性检测结果（如免疫应答的强度和持续时间等）调整后续队列的剂量和程序。无论采用何种剂量递增方案，申办者都应在试验方案中明确剂量限制性毒性（Dose Limiting Toxicity，DLT）定义、受试者停止治疗的标准以及试验中止规则等，以确保受试者的安全。

　　肿瘤主动免疫治疗产品具有主动免疫治疗的特点，其剂量和体内生物学效应往往不呈线性关系，临床试验也可能无法确定最大耐受剂量（Maximum Tolerated Dose，MTD）。由于患者群体的异质性，早期探索性临床试验也可能无法确定最佳给药剂。