1966年12月24日,《人民日报》头版头条报道“我国在世界上第一次人工合成结晶胰岛素”。1981年,胰岛素人工合成工作集体荣获国家自然科学奖一等奖。直到今天,这项被誉为我国“前沿研究的典范”的科研成果,依然是中国医学界科技界的骄傲。
1965年9月17日是科技界值得怀念的日子。这日清晨,三名科研人员在上海市岳阳路320号院的一间实验室里进行动物行为实验;另一间屋子里,更多的人员则在焦急地等待着小鼠经受第一个人工合成蛋白质处理后的反应。当注射了合成胰岛素的小鼠惊厥实验宣布成功时,那个“无法用语言形容的激动人心的时刻”,被众人镌刻在心底。
用六年多时间,合成一个蛋白质这一壮举,充分体现了我国科学家勇攀高峰的创新精神。在1958年那个充满的年代,“合成一个蛋白质”这个响亮的口号一经提出,就得到了广泛的认同。没有大胆的猜测,就做不出伟大的发现。不过,科学研究不仅仅要大胆地提出假设,更要小心地求证、想办法证实假设或者否证假设。
经过详细的文献调查,在当时,蛋白质的人工合成不仅没有人尝试过,甚至还没有其他人提出过。那么,合成什么蛋白质呢?当时已经确定一级结构的蛋白质只有胰岛素一种,没有别的选择。接下来,怎么合成胰岛素呢?胰岛素由两对链间二硫键连接A、B两条肽链组成,其中A链上还有一对链内二硫键。从合成角度看分别合成A链和B链,然后通过巯基的氧化使两条肽链正确组合,是一个简便易行的方案。当时,多肽链的合成在国际上已有先例。截至1958年,人工合成的最长多肽为十三肽,是促肾上腺皮质激素的一个片段。但是困难的是,不同于结构相对简单的多肽链,蛋白质则是由一条或多条多肽链通过折叠、盘曲,形成多级构象结构的生物大分子。一个完整的胰岛素分子由51个氨基酸组成,其中A肽链有21个氨基酸、B肽链有30个氨基酸,在化学键的作用下,A、B两条肽链具有无数种折叠方式,这就极大地增加了问题的复杂性。当时国际权威杂志《自然》曾发表评论文章,认为人工合成胰岛素将是遥远的事情。更为困难的是,当时我国还没有多肽合成的经验,除谷氨酸钠等个别氨基酸外,甚至还没有合成过其他氨基酸。别说合成一个蛋白质,就单说合成胰岛素的A、B两条肽链,对当时的中国而言都是一个非常有挑战性的工作。就算可以合成A、B两条肽链,但是这两条肽链如何重新组合、折叠成具有生物活性的胰岛素分子,更是没有人知道。合成一个蛋白质,简直是个不可能完成的任务!
1958年,是一个热火朝天的年代,人们相信“解放了的中国人民是能够掌握自然规律和生产斗争知识的, 是能够攻克任何科学堡垒的”。实验合成胰岛素是一个艰巨的任务,但更是一个光荣的任务。尽管难度很大,中国科学院上海生理生化研究所还是决定试一下,并在前期探索性研究的基础上,兵分五路开始人工合成胰岛素的研究工作,包括有机合成、天然胰岛素的拆合、肽库、酶激活和转肽五个小组。邹承鲁院士和他领导的小组承担起了研究胰岛素拆分和重组的重任,这一问题也是实现人工合成胰岛素的关键。如同那个年代的大多数科学家,邹承鲁怀着报效祖国的强烈使命感和责任感,以国家大局为重,自觉接受组织安排和任务分工,以超乎寻常的胆识攻关胰岛素的拆合难题。然而,实验并不是一帆风顺的。
首先是胰岛素的拆分,邹承鲁和杜雨苍等同事采用七种方法,都无法完全拆开胰岛素的三个二硫键。他们查阅文献资料,终于找到了合适的方法,将胰岛素拆分为A链和B链。接下来是A、B链的重新组合,当时国际上普遍尝试将胰岛素的二硫键还原、然后重新氧化组合,以期获取一定产率的天然胰岛素,然而实验结果却不尽如人意。通过仔细分析实验过程,邹承鲁猜测实验采用的强氧化剂可能是导致这些探索失败的原因。于是,他和同事们设计了较温和的方法,通过数次实验得到了具有1%左右生物活性的胰岛素。随后,他们又进行了100多次的胰岛素拆合条件及酸性仲丁醇抽提复性的优化实验,最终获得具有高活性的重组胰岛素结晶。经过一系列生化鉴定实验,进一步证实拆合所得的胰岛素与天然胰岛素晶型一致,并提示胰岛素的天然结构是其所有可能结构中最稳定的一个。
在中国科学院上海有机化学研究所、北京大学等单位的协助以及各组人员坚持不懈的努力下,历时六年零九个月,最终于1965年6月完成了牛胰岛素的全合成,为揭开生命奥秘迈出了重要一步。1966年3月,这一重要科研成果全文发表于《科学通报》,引起了国际科技界的高度重视。同年4月,瑞典皇家科学院诺贝尔奖评审委员会化学组主席蒂斯利尤斯来到中国,并发表评论“你们第一次人工合成胰岛素十分令人振奋,向你们祝贺。美国、瑞士等在多肽合成方面有经验的科学家未能合成它,但你们在没有这方面专长人员和没有丰富经验的情况下第一次合成了它,使我很惊讶”。在当时一穷二白的中国,人工合成胰岛素的成功是当年接近获得诺贝尔奖的重大成就,极大地鼓舞了广大科研工作者的志气。
诺贝尔奖有关机构确实打算就此成果为中国科学家颁奖,曾专门为此事情我国有关部门咨询.请求提供科学家名单。然而,这一成果当时一直强调是中国科学院生物化学研究所、有机化学研究所和北京大学化学系等单位合作完成的.参与研究的科技人员有几十人之多。我国有关部门曾提出以集体的名义作为候选人.但这显然不符合诺贝尔奖的规定。后来,国内有关部门专门开会讨论此事,反复权衡,最后向诺贝尔奖有关机构提供了1份4人名单,但是这仍然不能满足诺贝尔奖每一奖项一次不超过3人的惯倒,结果致使中国本土科学家与诺贝尔奖擦肩而过。
诺贝尔奖百年来,尽管已有300多项具有重大意义的科学成果获得了奖,但还有更多卓有成就的科学家由于这样或那样的原因而与诺贝尔奖擦肩而过。只有我国整体科学研究事业特别是基础科学方面的发达并达到世界一流水平,才有可能明显增加获奖的机率。正如中国科学院院长路涌样所说:“基础研究是需要经过长期、艰苦努力才有可能取得成效的工作,因此.必须要力戒实际存在的急功近利心态和浮躁情绪,提倡甘于寂寞、潜心探索、埋头苦干的精神。”