长效凝胶制剂是一类具有缓释作用的半固体制剂，因其具有生物相容性好、顺应性高等优势而备受关注，是一类极具发展前景的药物递送新剂型。依据凝胶形成机制的不同，可分为环境响应型凝胶和原位交联凝胶。本文归纳总结了近年来长效凝胶制剂的研究进展，并对各类原理所制备长效凝胶制剂研究中仍存在的关键科学问题进行剖析，以期为长效凝胶制剂的基础研究与产品开发提供研究思路。
凝胶系指药物与适量基质制成的混悬或乳状液型的黏稠半固体制剂[1]，由于其独特的与细胞外基质相似的三维结构，且具有药物缓释时间长、生物相容性高等优势，在制剂开发中备受青睐[2]。此外，长效凝胶的载药量大，体内滞留时间长，可长期维持稳定的血药浓度，生物利用度高，从而减少用药频次，提高患者顺应性[3]。
近年来长效凝胶制剂发展迅速，按照形成原理不同可分为环境响应型凝胶和原位交联凝胶，见图1。其临床给药途径多样，可经口腔、、皮下、关节内等多种途径实现局部或全身给药[1]，用于治疗牙周炎[4]、术后镇痛[5]、骨关节炎[6]、糖尿病[7]等多种疾病及相关领域。
本文将着重介绍近年来长效凝胶制剂技术研究进展，分析现有技术的局限性及改良策略，以期为此类剂型在药物递送领域的发展提供研究思路。
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溶剂交换型原位凝胶是指将水不溶性载体溶解于亲水性有机溶剂作为前体溶液，当前体溶液接触水性基质时，有机溶剂则会扩散到周围基质中，导致水不溶性的聚合物沉淀固化而产生相分离，形成凝胶，药物通过充满水的孔隙进行扩散，从而实现其可控释放[8]。目前常见的载体材料包括丙烯酸树脂类[4]、纤维素类[9]和聚酯类[10]等。
AtrigelⓇ递送系统是由Atrix公司首创的基于聚合物沉淀的长效凝胶技术平台，该平台主要以聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly（lactic-co-glycolic acid），PLGA]、聚乳酸（polylactic acid，PLA）等作为载体材料，N-甲基吡咯烷酮（N-methylpyrrolidone，NMP）作为有机溶剂，该混合体系经注射后NMP迅速向体液扩散，同时在原位沉淀形成凝胶并逐步释放药物。目前，以AtrigelⓇ为基础的系统已发展出多个上市制剂，包括AtridoxⓇ、EligardⓇ、SublocadeⓇ等[11]。
Phaechamud T等[4]利用丙烯酸树脂Eudragit RS作为聚合物基质，制得多西环素原位凝胶用于牙周炎的治疗。体外实验表明，制剂在注入龈沟模拟液后，前体溶剂NMP与模拟液中的水快速交换，促进Eudragit RS沉淀而形成致密的刚性凝胶。该凝胶所包载的药物可持续释放超过54h，具有潜在的牙周炎治疗前景。此外，对于聚合物沉淀系统，由于药物分子较高的润湿性促进了水分子的渗透，所以药物亲水性越强，溶剂交换过程越快，从而加速凝胶形成，减少药物突释风险，为基于聚合物沉淀系统药物的开发指引了方向。
基于乙酸异丁酸蔗糖酯（sucrose acetate isobutyrate，SAIB）开发的长效凝胶系统是目前研究较为成熟的小分子沉淀系统，SAIB是完全酯化的蔗糖衍生物，在常温下黏度高达100000cp，这为药物储库的实现提供了条件[12]。该系统作用原理与聚合物沉淀系统类似，即首先采用有机溶剂降低体系黏度，当该体系接触到体液后，有机溶剂便会扩散到周边基质中，在局部形成具有高黏度的长效凝胶。与聚合物沉淀系统相比，SAIB具有有机溶剂含量低、缓释可控性强的优势，目前常用于递送小分子和多肽类药物[5]。Durect公司以SAIB为基础构建了SABERⓇ技术平台，该公司于2021年上市的布比卡因缓释凝胶PosidurⓇ，用于关节镜下肩峰减压治疗的镇痛，镇痛时长超过72h[13]。
除了乙酸异丁酸蔗糖酯，Chuenbarn T等[14]将松香溶解于DMSO中，混合48h后加入盐酸万古霉素，制得具有生物相容性和体内可降解的长效凝胶。注射到目标部位后，DMSO迅速与体液接触，松香析出形成凝胶，从而将万古霉素滞留在凝胶储库中缓慢释放。
溶致液晶（lyotropic liquid crystals，LLC）主要由两亲性分子如单油酸酯（glyceryl monooleate，GMO）[6]、二油酸酯（glycerol dioleate，GDO）、磷脂等和亲水溶剂如乙醇和NMP等组成前体溶液。当两亲性分子与体液接触后，两亲性分子的极性“头”与疏水“尾”会与水分子相互作用，自组装形成层状、球状或圆柱状胶束，并最终形成层状、双连续立方相、六方中间相或胶束立方相的LLC凝胶[15]。LLC的两亲性使其对亲水性、疏水性以及两亲性药物均有较高的包载能力[16]，因此该系统备受青睐。
Phan S等[17]以亲水性药物模型葡萄糖作为研究对象，通过添加十六烷，得到反双连续立方相（reversed bicontinuous cubic phase，V2）、反六角相（inverse hexagonal phase，H2）、胶束立方相（micellar cubic phase，I2）和反胶束相（inverse miceller phase，L2）四种基于GMO的LLC系统。对四种中间相的LLC系统进行了体外释放研究，结果表明，药物扩散机制与液晶结构有着密切关系，葡萄糖的释放速率顺序为V2L2H2I2，这与结构中水通道的大小及封闭情况密切相关。该研究表明，LLC对亲水药物同样具有较强的缓释作用，可通过处方设计对LLC的结构进行选择设计，从而控制药物释放速率。瑞典Camurus公司基于溶致液晶技术平台FluidcrystalⓇ开发的上市药物BuvidalⓇ[18]，其两亲性脂质材料为磷脂酰胆碱和GDO，该制剂将脂溶性药物丁丙诺啡包裹在液晶凝胶基质中，使得药物在1周或1月的时间内缓慢释放，可有效治疗阿片类药物依赖病人。Huang L等[19]将光热剂IR820和抗PD-L1抗体封装于大豆磷脂酰胆碱（soybean phos-phatidylcholine，SPC）和GDO的脂质混合物中，其中SPC、GDO和乙醇构成溶致液晶前体溶液，该系统在注射后可迅速成胶，通过调节SPC/GDO的比例，促使凝胶在40~60℃下发生相转变，并利用这一特性与光热疗法相结合，实现对肿瘤患者的高效、可控、个性化治疗。
pH敏感型凝胶通常采用具有可电离侧基的聚合物作为基质材料，当环境中的pH产生变化时，可电离基团电荷也随之发生改变，从而影响聚合物的空间结构，最终导致凝胶体积发生变化实现药物控释[20]：①如图2所示，当带有阴离子侧基（如羧基）且环境中的pH大于酸性基团pKa时，侧基发生离子化，聚合物链携带大量负电荷，凝胶网络之间的聚合物链相互排斥，凝胶发生膨胀，常用于肠道内药物递送[21]；②当带有阳离子侧基（如氨基）且环境中的pH小于碱性基团pKb时，其侧基发生离子化，导致聚合物链上的正电荷增加，链与链之间的斥力增加，导致膨胀，可用于胃内给药[21]。
壳聚糖作为天然来源材料，生物相容性良好，其结构中富含氨基和羧基，具有一定的生物黏附性和抗菌特性，但较差的溶解度和机械强度限制了其更加广泛的生物医学应用。为此，研究人员尝试对壳聚糖进行结构修饰，Atta S等[22]制备了一种pH响应的壳聚糖/聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）混合水凝胶作为头孢克肟的载体，高分子PEG的引入增强了凝胶的溶胀性能，该凝胶在酸性和碱性条件下表现出高溶胀行为，在模拟胃液和模拟肠液中分别表现出不同速度的释放。聚丙烯酸是一种市售pH敏感型聚合物，含有大量羧基侧链，Mukhopad-hyay P等[7]报道了聚丙烯酰胺接枝N-琥珀酰壳聚糖的pH响应水凝胶作为胰岛素口服药物递送载体，胰岛素在肠道环境（pH约7.4）的缓释时间超过6h，释放量超过98%，同时间在胃内环境（pH约1.2）的释放量仅为26%，两者具有显著差异，且未见明显毒性。
温度敏感型凝胶指当温度发生变化时，凝胶的空间结构发生变化从而出现“溶胶-凝胶”的相转变。常用的热敏材料包括泊洛沙姆[23]、聚（N-异丙基丙烯酰胺）[Poly（N-iso-propylacrylamide），NIPAM][24]、聚乙二醇-聚乳酸共聚物[25]等。
温敏凝胶在温度发生改变时，常伴随分子间氢键破坏，聚合物分子内部结构塌陷，从而表现出溶胶到凝胶的转变。Ibrahim el-SA等[23]研究了以泊洛沙姆为基础的甲硝唑原位凝胶制剂，用于治疗细菌性病，该原位凝胶由不同浓度的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188联合制备而得。随着泊洛沙姆407浓度的增加，凝胶化温度降低，黏度和黏附力增加，实验结果表明该凝胶可通过调节不同类型泊洛沙姆的比例来实现对释放速率的调控。
Kong X等[26]制备了由壳聚糖、羧甲基壳聚糖和磷酸酯组成的温敏眼用凝胶，并与包载左氧氟沙星的壳聚糖微球组成复合长效凝胶。该体系在常温下利用磷酸酯在壳聚糖周围通过氢键形成水合保护层，保证溶液的流动性；当环境温度升高，水合保护层被破坏，壳聚糖链可以通过更强的疏水键相互作用，导致凝胶化。研究结果表明该复合温敏凝胶不仅在角膜迅速形成凝胶，还能避免在给药初期发生药物突释。
化学交联凝胶是原位交联凝胶的重要组成部分，由一种或多种高分子聚合物主链或侧链所携带的化学活性基团在一定条件下形成共价键，从而在原位形成凝胶，实现长效给药，具有结构稳定、制备工艺简单、物理化学性质易于调控等优点[27]。常规机制包括缩合反应（例如羟基/胺和羧酸之间的碳二亚胺化学反应）、自由基聚合、醛互补、高能辐照等[28]。
Liang Y等[29]利用二氢咖啡酸和L-精氨酸修饰的壳聚糖、苯硼酸和苯甲醛双官能化PEG，基于希夫碱和苯硼酸酯的双动态键构建了用于原位可控释放二甲双胍的长效凝胶系统。实验结果表明，该凝胶系统具有pH/葡萄糖双重刺激响应性能以及较强的黏附力和自愈能力对Ⅱ型糖尿病足显示出较好的治疗效果。Hong Y等[30]利用醛基化PEG与壳聚糖的氨基之间的希夫碱键，构建了动态长效水凝胶。体外试验表现出两级抗菌行为，可用于长效抗菌应用。
离子交联水凝胶一般由高分子有机聚合物和盐类电解质混合而成，常见的为金属-配体配位化学的凝胶，该类凝胶常将金属离子或无机纳米粒子作为金属离子源形成配位键[31]。
Thakur N等[32]将Fe3+∶5-鸟苷酸二钠∶Ca2+以摩尔比1∶1∶0.5进行混合，利用Fe3+与磷酸基团和Ca2+与糖二醇结构的络合作用，构建了由Fe3+、Ca2+双离子交联的水凝胶系统，用作阿霉素（Dox）的受控递送系统，该凝胶系统具有自愈合特。
