平安证券研报显示，多肽是一种特殊的“蛋白质”，通常都具有独特的空间结构。相对于小分子化药，多肽药物具有更高的生物活性和更强的特异性；相对于蛋白质药物，多肽药物具有免疫原性低、纯度高、生产成本较低等优势。

　　根据2021年Nature Reviews Drug Discovery报道，全球上市的多肽药物已超80种，在已获批多肽药物中，抗肿瘤，内分泌和代谢适应症是目前多肽药物的主要应用场景，在急慢病领域具备竞争优势。例如风靡全球的“减肥神药”司美格鲁肽即为多肽药物，其口服片剂在减肥领域的应用是未来主要看点。但是开发口服多肽类药物一直面临着多重挑战，除消化酶“刺客”，还要面对胃酸的“无差别杀伤”。

　　口服药物到达胃内后首先是胃酸溶解胶囊、颗粒、片剂，释放出药物的有效成分。同时，药物分子与胃酸可能发生化学反应，例如胃酸会破坏蛋白质和多肽类药物维持其空间结构稳定的氢键或离子键，导致其空间结构解离甚至失活。

　　正常情况下，胃底腺壁细胞分泌胃酸可以分为静止期和分泌期。静止期时，胃底腺壁细胞内的分泌小管处于“关闭”状态。分泌期时，胃底腺壁细胞内的分泌小管处于“开放”状态。血液中，代谢产生的二氧化碳与水分子结合后形成碳酸，再分解为碳酸氢根和氢离子，氢离子与血液中氯离子结合，形成盐酸分子，胃底腺壁细胞会血液中摄取盐酸分子，这就是胃酸的主要成分之一。胃酸的主要作用是杀菌，激活胃蛋白酶和消化食物。

　　胃酸属于强酸，除了可以将大量的微生物杀死保护机体，还可以使蛋白质变性。蛋白质变性是指蛋白质受到物理或化学因素的作用，其空间构象发生变化，其功能全部或部分丧失的现象。引起蛋白质变性的主要理化因素包括：高温、高压、高频振荡、辐射、酸、碱、有机溶剂、重金属等。变性后的蛋白质和多肽从结构上而言更利于蛋白酶对它们的消化降解，另一方面，胃酸激活的胃蛋白酶也正好“趁虚而入”，对蛋白质和多肽充分消化。

　　除此以外，多肽类药物根据所带的基团不同，在溶液中会以不同的电荷状态存在，这听上去有点像量子物理学的味道，但是，药物分子电荷状态的不同确实影响着药物在内的消化吸收过程。在胃酸的作用下，带负电荷阴离子类的药物分子，如低分子肝素和舒洛地特很容易被酸性阳离子中和灭活。尽管胃酸对多肽链的解离作用不像消化酶那样有着精准的靶点，但是胃酸的“无差别杀伤”作用对多肽链大分子来讲也往往是致命的。

　　所蕴藏的神奇为数众多，胃内的酸性环境既是消化必需的条件，也是某些药物的魔咒。我们也期待有一天能打破这一魔咒，让口服药物能顺利地吸收，但是现实毕竟还是现实，我们在研发多肽类药物的口服给药途径时，胃酸这个拦路虎仍然坚如磐石。即使有极少数的多肽类药物分子进入胃肠道后躲开了消化酶的裂解和胃酸的侵蚀而顺利吸收，下一关等待它的仍然是一个巨大的危机：肝脏对药物的灭活。

　　抗凝专业临床药师，中国民族医药学会信息与大数据分会理事，武汉药学会青年药师专业委员会，中国药师杂志编委，主持国家自然科学青年基金1项，主持湖北省卫健委课题1项，获得湖北省科技进步三等奖2项、二等奖2项，获得中国药学会施维雅青年医院药学奖，以第一作者发表论文二十余篇。