正如本文所讨论的，包括粘膜免疫系统、肠道屏障以及肠道微生物群在内的不同胃肠道（GIT）因子，不仅影响GIT的局部疾病，同时也会对全身不同的系统疾病造成影响。

　　胃肠道（GIT）不仅会影响GIT的局部疾病，还会对各种全身性疾病造成影响。可同时影响GIT和健康和疾病的因素包括1）由肠道相关淋巴组织和固有层组成的粘膜免疫系统；2）由粘液和肠上皮组成的肠道屏障以及3）肠道菌群。包括抗原、免疫调节剂、肠屏障增强剂和肠道微生物群调节剂在内的选择性递送药物，在口服疫苗、免疫耐受、炎症性肠病和其他包括癌症在内的全身性疾病的治疗中表现出可观的结果。然而，GIT的理化和生物学障碍对这些选择性递送药物是否能够成功转运到胃肠道内具有重要影响。随着新型纳米材料的进步，口服纳米医学，由于其不仅克服了这些障碍，而且能够选择性地将药物递送到GIT靶点，使其成为一种具有吸引力的选择方式。在本综述中，我们对GIT因素以及GIT中的理化和生物屏障进行了讨论。此外，我们还介绍了口服纳米医学用于口服疫苗、免疫耐受和抗炎治疗的最新进展。我们还讨论了旨在加强肠道屏障功能和调节肠道菌群和微生物代谢产物的口服纳米医学的最新进展。最后，我们对口服纳米免疫治疗的未来方向提出了看法。

　　胃肠道（GIT）作为体内与外部环境直接接触的最大窗口，胃肠道不仅影响胃肠道内的局部疾病（如炎症性肠病、IBD），还会对各种全身性疾病（如糖尿病和癌症）造成影响。因此，针对GIT的治疗方法具有广泛的应用。在开发GIT治疗药物时，应考虑以下因素：1）GIT中由GALT（包括派尔集合淋巴结[Peyer’s patches]和分离的淋巴滤泡在内的肠道相关淋巴组织）、固有层和肠上皮组成的粘膜免疫系统；2）由粘液和肠上皮组成肠屏障以及3）GIT中定植的大量（数量至少在1014以上）且丰富（约10000余种）的肠道共生微生物。由派尔集合淋巴结和淋巴滤泡组成的GALT是诱导针对从肠腔转运的抗原产生免疫应答的主要场所。通过GALT中的诱导过程激活适应性免疫系统后，活化的B细胞和T细胞到达肠道固有层和其他全身粘膜区域，以建立保护性免疫。另一方面，当在固有层中处理抗原时，一般免疫学所产生的结果是对该特异性抗原的免疫耐受。在某些疾病（如IBD、糖尿病和结直肠癌）的状态下，的肠屏障功能被破坏，导致对肠道相关抗原的过度免疫反应和粘膜免疫应答失调。值得注意的是，肠道菌群与肠道屏障和粘膜免疫系统紧密相互作用，并提供微生物抗原和代谢产物。此外，肠道菌群的组成和微生态的失调，以及肠道屏障和免疫系统的功能障碍，对各种GIT和全身性疾病的发展、严重程度和治疗都具有很大的影响。因此，开发能够调节GIT因子的GIT靶向治疗药物具有十分重要的意义。

　　与其他给药途径相比，口服免疫治疗在调节GIT因子方面具有明显优势。口服免疫治疗的主要目标和挑战包括以下几点（图1）。首先，正是由于像派尔集合淋巴结在内的M细胞能够专有的将抗原从管腔转运至淋巴组织的上皮细胞，因此口服疫苗应用中使用的抗原应靶向M细胞。当M细胞将抗原转运自上皮细胞后，派尔集合淋巴结内的免疫细胞将引起抗原特异性免疫应答，并在GI粘膜表面以及全身范围中建立保护性免疫。其次，众所周知固有层摄取的抗原可诱导全身和粘膜免疫耐受，这构成了针对自身免疫性疾病和过敏的实验性口服免疫治疗的基础。再者，固有层的失调与IBD和其他GIT疾病相关；因此，固有层是口服免疫治疗的潜在靶点。第四，肠屏障功能的破坏会导致诸如IBD在内的许多病理发生，因此，恢复和加强肠屏障功能是治疗GIT疾病的可行方法。最后，最新的研究表明，肠道菌群微生态的失调与包括结肠炎、糖尿病和结直肠癌在内的许多疾病有关。因此，恢复健康肠道微生物群不失为是一种能够引起广泛关注的口服免疫治疗的新形式。

　　图1 口服纳米免疫治疗的生物医学应用。口服纳米药物的免疫治疗包括以下几方面：1）口服疫苗、2）免疫耐受、3）炎症性肠病的治疗、4）增强肠道屏障、以及5）调节肠道菌群。

　　不同的治疗药物正逐步开发，以满足上述目标。对于小分子药物而言，通过口服给药后，只有一部分药物能够到达GIT的靶点，而大部分通常被机体排泄或被机体吸收，这通常会导致全身的毒性暴露和严重副作用。例如，甲泼尼龙可引起胸腺退化、失眠、抑郁、骨密度降低和满月脸等副作用，类似的例子还有很多，不在一一列举。相比之下，大分子口服给药由于药物的体积较大，全身吸收有限。然而，由于恶劣的GIT条件下（包括pH变化和蛋白水解酶），这些大分子药物容易发生结构变化、降解或是丧失其特有的生物活性。因此，亟需新的口服给药系统，以满足在有效地保护其搭载的药物免受GIT的恶劣条件的同时，选择性地将药物递送到所需的靶位点。

　　纳米医学由于纳米粒子（NPs）能够保护其搭载的药物分子免受外界胁迫，同时能将药物递送到其靶点，并维持药物释放而备受关注。为了实现这些目标，口服纳米药物应克服GIT中的多种理化和生物学障碍，这些障碍包括胃中的高酸性环境、极端的pH值变化以及沿GIT的蛋白水解酶。对于具有弱酸或碱基团的纳米粒子，应考虑到pH值的变化会影响纳米粒子的可电离基团及其形态的变化。对于靶向派尔集合淋巴结或固有层的NPs，如何克服肠上皮及其粘液分泌层是纳米医学需要考虑的关键障碍。基于以上背景，可以设计能够粘附在粘液层并穿透肠上皮的NPs。另一方面，对于靶向小肠（能够吸收药物的主要场所）的NPs，由于NPs在小肠中的停留时间较短（3-4 h），这使得对于这部分NPs的设计提出了额外的挑战。最后，口服纳米医学的设计标准应考虑健康与病理状态下靶组织的特性。例如，由于IBD的关键特征是上皮细胞炎症的渗漏以及粘液层的损失，用于治疗IBD的口服纳米药物可能被动到达破坏的肠道屏障和固有层。相反，由于大多数共生微生物栖息在肠腔的粘膜层中，对于旨在调节肠道微生物组的口服纳米医学的设计时，应主要考虑靶向粘液层。

　　本综述论文中，我们首先提出了关键的GIT因素，这些因素包括免疫系统、肠道屏障和肠道微生物群，并回顾了口服纳米药物需要克服的GIT所需要克服的物理化学和生物学障碍。此外，我们还讨论了设计用于口服疫苗、口服耐受和抗炎应用的口服纳米医学的最新进展。最后，我们强调了口服纳米医学的最新进展，其可用于调节肠道屏障功能和肠道菌群，作为治疗各种疾病的新方法。

　　正是由于胃肠道（GIT）内含有高达70%的淋巴细胞，使得GIT成为最大的免疫器官。肠道免疫系统可分为诱导位点和效应位点。诱导位点包括GALT（如派尔集合淋巴结和孤立的淋巴滤泡）和肠系膜淋巴结（mLN）。主要效应位点是上皮细胞和固有层，这其中包含着大量活化的T细胞和分泌抗体的浆细胞以及包括巨噬细胞和树突状细胞（DC）在内的先天性免疫细胞。胃肠道免疫系统不断受到来自肠腔抗原的攻击，因此必须区分清楚应该对哪些抗原耐受（例如自身抗原、食物、共生微生物），对那些抗原不耐受（例如病原体、毒素）。由于肠道内所含有的高水平的抗炎因子，如IL-10和转化生长因子（TGF）-b等，肠道免疫环境（肠上皮和固有层）通常具有免疫抑制性。

　　在肠道先天性免疫系统中，肠上皮细胞作为肠道内最外层的哨兵，排列在肠腔内，并作为肠腔内容物和宿主免疫系统之间的物理屏障。肠上皮细胞通过模式识别受体（PRRs）（如Toll样受体[TLRs]）从而主动促进先天性免疫应答以及感知微生物。巨噬细胞还具有重要的看家作用，这些作用包括清除凋亡或衰老细胞、组织重塑和维持肠道免疫调节环境。在稳态条件下，Ly6Chigh单核细胞组成性进入肠粘膜（尤其是固有层），并局部分化为抗炎成熟CX3C趋化因子受体1（CX3CR1）high F4/80+巨噬细胞，随后表达清道夫受体和主要组织相容性复合物-II。这些物质对于促炎性刺激响应低下，但对入侵的共生菌或病原体具有高度的吞噬性。此外，固有巨噬细胞通过肠上皮屏障中细胞之间延伸的树突直接采集肠腔内容物，进而协助CD103+DCs诱导口服耐受。CX3CR1high巨噬细胞同样可以产生大量的IL-10，增强调节性T细胞（Tregs）在粘膜中的二次表达。相应的，Tregs产生的TGF-β可能调节新外渗的单核细胞。固有巨噬细胞还可以通过分泌前列腺素E2（有助于生理性组织重塑）来维持上皮完整性。

　　炎症或感染可扰乱肠道稳态。上皮细胞在PRRs感染的初始定植和感知中发挥重要作用。当炎症或感染扰乱体内平衡时，单核细胞分化的正常模式被破坏，这会导致促炎效应因子Ly6Chigh单核细胞和CX3CR1int巨噬细胞的蓄积。巨噬细胞通过TLRs感知扰动，从而激活细胞内促炎信号。固有单核细胞通过产生巨噬细胞源性的趋化因子来促进中性粒细胞的招募。血液循环中的中性粒细胞可感知化学引诱物的梯度，并从血管内皮渗出到达肠固有层。中性粒细胞具有一定的防御机制，这些机制包括如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸、氧化酶介导的活性氧簇以及抗菌肽等。中性粒细胞还可促进其他免疫细胞的募集，并促进粘膜愈合。在炎症过程中，固有的CX3CR1high巨噬细胞保留其抗炎特性，如分泌IL-10。经典的单核细胞和固有CX3CR1high巨噬细胞通过调控和清除活化的有害中性粒细胞从而发挥调节作用。

　　扩大先天响应会对宿主产生不良的影响。病理状态下肠道中促炎性单核细胞、活性中性粒细胞和其他先天性免疫细胞的过度募集和蓄积与粘膜损伤和衰弱性疾病症状有关。此外，活性先天性免疫细胞产生的肿瘤坏死因子（TNF）-α在保护宿主方面发挥着重要的作用，但当TNF-α大量产生或长期产生时，会导致包括DNA损伤在内的组织损伤。由于大多数细胞表达TNF-α受体，这会导致活性氧积累的增加、趋化因子水平的升高及其他促炎反应。TNF-α具有混杂效应，使其成为IBD患者的有效治疗靶点。

　　作为适应性免疫应答的主要诱导位点，GALT和mLN携带记忆B细胞和T细胞，随后能够通过淋巴系统迁移到粘膜效应位点（肠道粘膜和全身粘膜效应位点），进而发挥粘膜免疫应答响应（图2）。在诸如派尔集合淋巴结和分离的淋巴滤泡在内的GALT组织中，覆盖在派尔集合淋巴结和淋巴滤泡上层的特异性M细胞在抗原的跨细胞转运中发挥着关键的作用。M细胞能够将抗原传递给树突状细胞（DC细胞）。GALT中的DC也可通过其延伸的树突直接从管腔中摄取抗原，随后，DC处理抗原并在其表面传递抗原片段，激活初始CD4+T细胞。进一步，CD4+辅助性T细胞与抗原特异性B细胞相互作用，导致B细胞转变为免疫球蛋白分泌细胞。活化的B细胞离开派尔集合淋巴结和淋巴滤泡，到达远端效应位点（即全身粘膜和肠道效应位点），导致其分化并成熟为浆细胞。另外，携带抗原的DC本身也可以直接迁移至淋巴结，与生长中心相互作用，并激液和细胞应答，导致活化的免疫细胞（B细胞和T细胞）迁移至远端效应位点。但目前仍不清楚M细胞介导的抗原摄入到GALT中这一过程是否在诱导对可溶性抗原的口服耐受中具有重要作用。此外，虽然由派尔集合淋巴结和独立的淋巴滤泡介导的抗原摄取在口腔耐受中只起到轻微的作用，但它们可能在调节肠道微生物群的免疫应答中更为重要。在某些情况下，低剂量抗原的多次给药或无促炎危险信号的高剂量抗原可能引起GALT的口服耐受，关于这一点，在开发口服疫苗和口服耐受免疫治疗时应值得考虑。

　　图2 胃肠道中的免疫系统。（I）代表覆盖在GALT上皮细胞中的特异性M细胞介导抗原跨细胞转运到树突细胞中；（II）代表B细胞被激活为免疫球蛋白分泌细胞，随后迁移到固有层和全身黏膜效应部位，并分化为IgA分泌浆细胞（Ⅲ）；（IV）代表携带抗原的树突细胞迁移到mLN并激活B细胞和T细。