导读：随着纳米技术的发展，我们对肿瘤生物学和纳米-生物相互作用的理解不断加深，一系列纳米载体的开发旨在通过对肿瘤组织、细胞或细胞器的特异性靶向，提高抗癌药物的治疗效果，同时降低脱靶毒性。然而，绝大多数纳米载体不具备分级靶向能力，其治疗指标往往受到不良的肿瘤蓄积、低效的细胞内化或不准确的亚细胞定位的影响。

　　近日，川大华西药学院、广东省人民医院研究人员联合其他国内研究人员在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表题为“Nanomedicine in cancer therapy”的文章。本文概述了肿瘤组织、细胞和细胞器靶向的纳米药物设计的当前和未来策略，并重点介绍了分级靶向技术的最新进展，这些技术可以动态整合静态肿瘤靶向的三个不同阶段，以最大限度地提高治疗效果。最后，文章简要讨论了当前癌症纳米药物临床转化面临的挑战和未来的机遇。

　　过去30年间，癌症纳米医学领域的研究取得了巨大发展。目前已开发出各种纳米粒子，包括脂基纳米粒子、聚合物纳米粒子和无机纳米粒子，用于将治疗性核酸、化疗药物或免疫治疗药物靶向递送至肿瘤。目前，全球至少有15种肿瘤纳米药物获得批准，80多种新型肿瘤纳米药物正在200多项临床试验中进行评估。然而，目前还没有一种积极靶向的癌症纳米药物获得监管机构的批准，只有10种候选药物正在进行临床试验。纳米技术的最新进展，伴随着我们对癌症生物学和纳米-生物相互作用的深入理解，促使我们开发了一系列纳米载体，这些载体可以通过肿瘤组织、细胞和细胞器特异性靶向，提高治疗效果，同时最大限度地降低包裹药物的脱靶毒性。

　　第一代癌症纳米药物旨在通过组织特异性靶向增加纳米治疗药物在实体瘤内的积累，从而减少脱靶效应，第二代癌症纳米药物超越了第一代癌症纳米药物，进一步努力通过细胞特异性靶向将纳米治疗药物选择性和有效地内化到肿瘤细胞中32肿瘤细胞靶向通常是通过靶向部分(如抗体和抗体片段、核酸适配体、肽、碳水化合物和小分子)功能化纳米载体来实现，这些靶向部分可选择性地与质膜上表达的肿瘤特异性抗原或受体结合，并促进细胞对共轭纳米载体的摄取。此外，一种有前景的仿生靶向策略在过去十年中引起了极大的兴趣。通过将来自癌细胞、血细胞或干细胞的质膜包裹在纳米颗粒(NP)上，纳米载体将被赋予来源细胞的同型或异型粘附特性，从而实现对肿瘤细胞的特异性和高效靶向。纳米治疗药物内化到靶细胞后，仍需要准确递送到其作用部位，这些作用部位通常位于细胞核、线粒体和溶酶体等细胞器内，以便在避免多药耐药(MDR)的同时最大化治疗结局。细胞器靶向的纳米药物越来越受到关注，被称为第三代纳米药物。

　　最重要的是，在外周血循环、肿瘤血管外渗、肿瘤组织积聚、肿瘤渗透、细胞内化和亚细胞定位等过程中，纳米颗粒的大小、电荷和表面修饰的矛盾偏好使得期望具有固定理化性质的纳米载体在肿瘤靶向的所有阶段都取得满意的结果是不切实际的。幸运的是，在过去几年中，分级靶向技术取得了令人兴奋的进展，该技术可以根据内源性(pH值的变化、氧化还原梯度、酶或ATP浓度的变化)或外源性(温度、磁场、超声和超声的变化)，通过调节纳米载体的大小、电荷和配体暴露状态，将肿瘤组织、肿瘤细胞和细胞器的特异性靶向能力动态整合到单个纳米载体中。或光强度)刺激，使治疗指数最大化。例如，一种由透明质酸(HA)外壳和三苯基鏻衍生物(TPT)纳米颗粒核心组成的酶敏感性纳米平台(DLTPT)被开发出来，通过级联靶向将药物精确递送到特定的亚细胞位点静脉给药后，带负电荷的HA壳及其固有的CD44靶向特性使DLTPT在CD44阳性肿瘤中具有长循环半衰期和高蓄积。在肿瘤内部，透明质酸酶降解透明质酸壳，引起颗粒收缩和负电荷到正电荷的逆转，这将有利于肿瘤的深层渗透和高效的细胞内化。在肿瘤细胞摄取后，纳米载体被细胞内的透明质酸酶进一步分解，并暴露于带正电荷的线粒体靶向TPT核心，以快速endo/溶酶体逃逸和将包裹的药物特异性递送到线粒体。级联靶向智能纳米平台的性能优于不具有分级靶向能力的对照纳米载体，在4T1小鼠转移性乳腺癌模型中显示出显著改善的抗肿瘤疗效。在另一项研究中，研究者开发了一种用于核靶向抗癌药物递送的多级酸性响应性聚合物纳米载体(PNV)通过将阴离子型2,3-二甲基马来酸酐(DMA)修饰的N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)聚合物链(P-DMA)与阳离子型P-DoxR8NLS混合制备PNV, P-DMA在微酸性肿瘤微环境中会发生电荷逆转，而阳离子型P-DoxR8NLS由HPMA聚合物骨架和携带阿霉素的细胞内可拆卸亚群(IDS)和归核细胞穿透肽(R8NLS)组成。初始大小约55 nm的中性PNV在血液循环中具有良好的持久性，并优先聚集肿瘤。到达肿瘤部位后，酸性的细胞外pH触发PNV分解成更小的线NLS的暴露，从而改善肿瘤穿透和增强细胞内化。内吞后，P-DoxR8NLS共聚物在酸性内溶酶体腔(pH 4.5-5.5)内水解，进行第二阶段的尺寸减小，并释放微小的IDS (~2.4 kDa)，用于有效的核内药物递送，导致核内累积比HPMA-Dox.高4.5倍。这些研究通过采用刺激响应策略来克服增强抗癌作用的多阶段、连续的生物障碍，为分级靶向纳米药物的设计提供了重要的见解。

　　此外，人工智能(AI)应用的爆炸式增长为构建纳米-生物相互作用的预测模型、分级靶向效率以及纳米药物的安全性和疗效提供了不可估量的帮助。尽管仍处于使用的早期阶段，但这些工具和方法在彻底改变癌症纳米医学和改变癌症治疗范式方面具有巨大潜力。