围绕新冠疫情，2020 年的生物制药领域不论是相关研究还是商业交易都激增，学术界和产业界竞相进行新疫苗开发或药物重定向，根据美国一家关注基因工程及生物技术的网站 GEN 的统计，目前全球在研的新冠药物及候选疫苗数量已经到达甚至超过 300 款。

　　资本市场对新兴的技术和疗法充满了热情，融资、并购及 IPO 的增加助推了包括基因编辑和合成生物学等新疗法的快速发展。2021 年的生物制药领域将会展现出怎样的趋势？通过与专家及其他行业人士访谈之后，GEN 总结了七大趋势，生辉对此进行了梳理：

　　根据 Michael J. Yee、Jefferies 和其他三位同事在 11 月 18 日的一项研究纪录，随着多种新疫苗的获批，预计疫苗接种能力将增长近 150 倍，接种人口从 2020 年第四季度的 3500 万上涨至 2021 年同期的 50 亿。

　　新冠让参与疫苗和抗体研发的公司开始迅速进入公共视野，新冠病毒的研究主要集中在病毒蛋白质，以及这些蛋白如何与 RNA 和 DNA 相互作用，研究兴趣更多转向生物制品，无论规模大小，疫苗和抗体以及其他生物制药项目都深受投资者追捧，生物制药公司开始吸引到更大力度的资金支持以及更高的市场估价。

　　21 年前的 9 月，Jesse Gelsinger 为了治愈自己罕见的遗传疾病，在一项临床试验中接受了腺病毒基因治疗，此项治疗触发的免疫反应导致 Jesse 死于多器官衰竭。他的死引起了整个科学界的强烈反响，并对开展这项研究的宾夕法尼亚大学中心进行了调查，基因疗法的发展大大放缓。

　　直到 20 年后，腺相关病毒 AAV 被发现，这项技术才再次站在生物医学研究的前沿，作为载体，AAV 载体能够更安全地将基因转入到细胞。

　　随后，美国通过了两种针对遗传性疾病的基因疗法，一种是 Luxturna 失明疗法（Spark），治疗儿童失明，另一种是 Zolgensma 肌肉萎缩疗法（诺华 Novartis），治疗神经肌肉疾病，这也是基因治疗领域的标志性时刻。

　　今年 1 月，FDA 明确了相关政策，以开发和评估基因疗法，预计到 2025 年，每年将批准 10 到 20 种基因和细胞治疗产品。

　　随着目前正在进行的近 1,000 项基因治疗研究，未来几年似乎将出现更多具有里程碑的成果，FDA 专员 Stephen Hahn 上个月宣誓就职时说：“这些曾经只是概念性的疗法，正在迅速成为一种治疗现实。”

　　大型制药公司早已觉察，并热衷于利用基因治疗来扩大其在 2021 年及以后的业务布局。今年 10 月，Bayer 同意以 40 亿美元的价格收购 Asklepios BioPharmaceutical（AskBio），两天后，Novartis 用 2.8 亿美元收购了 Vedrere Bio，它是眼基因疗法的开发商。罗氏公司投入 18 亿美元来利用 Dyno Therapeutics 的 CapsidMap平台研发下一代腺相关病毒（AAV）载体，以促进中枢神经系统疾病和肝定向的基因治疗。

　　然而，基因治疗并没有就此一帆风顺。据医药媒体 STAT 报道，2020 年，3 名罕见神经肌肉疾病患者因肝脏并发症在一项实验性基因治疗中死亡，十月份，一名 IIA / IIIA 型粘多糖贮积病（MPS IIIA）五岁患者在 II / III 期试验（NCT03612869）中丧生。

　　这使得原本期望年底获得 FDA 批准的 AT132 和 LYS-SAF302 基因治疗叫停，2020 年 8 月，一种血友病基因疗法也被 FDA 拒绝，并被要求提供更多数据。

　　麻省大学医学院生物医学研究教授，霍雷基因治疗中心和病毒载体核心研究室主任，李微波稀有疾病研究所所长高光平博士说：“这绝对是一个警钟，要求该领域更认真地考虑剂量的增加，而不是仅仅简单地提高效力，而要更加重视 CMC（化学，生产和控制）。”

　　尽管如此，但此次死亡并没有产生像 Jesse Gelsinger 去世之后的糟糕影响。根据再生医盟的说法，基因疗法的资金同比增长了近三倍，在 2020 年的第三季度，增长了 178％，达到 35 亿美元。在 2020 年前九个月，融资额增长近 114％，高达 120 亿美元。

　　该联盟在 2020 年第三季度记录了 373 个基因治疗试验，相比第二季度的 359 个增长了四个百分点，略高于 2019 年同期记录的 370 个，其中，第一阶段 115 项，第二阶段 223 项 ，第三阶段 32 项。

　　Genome editing 是一种新兴的基因工程技术，可以在基因组水平上对 DNA 序列进行改造。在基因组特定点切断 DNA，产生位点特异性 DSB（双链断裂），建立人工内切酶，也称 “分子剪刀”，并通过同源重组（homologous recombination, HR）或者非同源末端连接（Nonhomologous end joining, NHEJ）两种修复途径，完成定点转基因、基因敲除和特异突变的引入。

　　去年 11 月，基因编辑项目开展了巨额融资合作。Eli Lilly （礼来）致力于投入高达 27 亿美元来使用 Precision Biosciences 公司的 ARCUS® 基因组编辑平台，研究和开发潜在的遗传性疾病体内疗法。拜耳的投资部门 Leaps by Bayer 牵头为 Metagenomi 进行了 6500 万美元的 A 轮融资，Metagenomi 是基于 CRISPR 的基因编辑系统的开发商，主导细胞和基因疗法开发。

　　11 月的市场报告推测，CRISPR 的市场总额将从 2020 年的 16.5 亿美元上涨至 2023 年的 25.7 亿美元，2030 年将上升到 67 亿美元。一旦解决了专利相关的法律纠纷，该市场预计将增长更快。

　　生物医药产业的特色从来都是高投入、高收益、高风险和长周期，也是维持研发活动持续进行的前提，为应对变幻莫测的国际科技竞争态势，各国大型药企格外重视科研，并进行长期大力度投资，据此看来，大批药企在 2021 年大概率会迎来收获期。

　　创纪录的风投数据表明，大量资金流入生物医药产业。2021 年，这种趋势预计将继续下去，在并购，IPO 和股票市场上保持强劲势头。

　　由 PWC 和 CB Insights 发布的《 MoneyTree 报告》中显示，到 2020 年第三季度，生物医药产业的投资额为 59 亿美元，创历史新高，其中生物技术囊括 39 亿美元，是 2019 年同期投资额的 2 倍多。

　　PWC 美国制药和生命科学合伙人欧斯曼・卡巴 Ousmane Caba 告诉 GEN:“COVID-19 似乎对生物技术和生命科学行业影响不大。COVID 并未停止 IPO，交易和并购。”

　　Caba 说，近几个月来有两个因素在推动融资。一种是利用数据剖析生物学的能力。第三季度最大的风险投资接受者是一家数字生物公司 Recursion，在拜耳带领下，该公司完成了 2.39 亿美元超额认购 D 轮融资。另一种是药物开发者和投资者在对抗击癌症方面的兴趣，特别是通过技术能够适用于多种癌症治疗。

　　Caba 研究发现，以癌症为目标的治疗推动了一系列巨额并购交易。去年 10 月，Gilead Sciences 以 210 亿美元完成了对 Immunomedics 的收购，这一举动通过一流的乳腺癌治疗方法加强买家对投资组合的信心，这种治疗方式于 2020 年 4 月份获得了 FDA 加速认证。Illumina 计划以 80 亿美元的价格收购癌症血液测试开发商 Grail，该交易定于 2021 年完成。

　　医药市场在发行股票方面也显示出强劲的实力。据 Evaluate Pharma 数据表明，在 2020 年的前九个月中，生物制药公司筹集到 93.2 亿美元，覆盖 51 个 IPO，相比 2019 年同期在 41 个 IPO 中筹到的 36 亿美元，增加了两倍多。总之，在 2020 年，生物技术股票持续见涨。比如，到 11 月 20 日，NASDAQ 生物技术指数为 4,364.15 美元，较去年同期的 3,581.05 美元增加近两成。

　　2021 年最受关注的药物开发事件为由 Biogen 与 Eisai 共同开发的阿兹海默病候选药物 aducanumab 是否能够得到 FDA 的批准。

　　11 月，FDA 的 PCNSDAC 拒绝批准 aducanumab。在分析表明该试验不太可能达到其主要目标后，Biogen 在三月停止了该药的 III 期试验 EMERGE 和 ENGAGE。然后，在 10 月份，Biogen 报告说已经有了 EMERGE 试验的更大数据集，并且对该数据集的分析显示出临床衰退的显著减少。Biogen 还指出，在 ENGAGE 试验中，部分患者的数据支持了有关 EMERGE 试验的新结论。

　　“我们认为 aducanumab 将在 2021 年初收到完整的答复信，要求在批准前进行另一项大规模试验。我们预估 2024 年获得批准的可能性为 40％，”Andersen 说。“如果 Biogen 收到完整的回复信，他们将决定是继续投资 aducanumab，还是将精力集中在已经与合作伙伴 Eisai 进行了 III 期试验的相似抗体 BAN2401 上。”

　　Andersen 补充说，Aducanumab 要么会引起对阿尔茨海默氏症项目更多注意力和更高评价，要么会削弱基于清除淀粉样斑块疗法的热情：“无论怎样，我们都希望继续投资于其他作用机制，尤其是 tau，以及其他能更好穿越血脑屏障的治疗手段，例如 Denali 的富含亮氨酸重复激酶 2 的小分子（由 Biogen 授权），或是基于 RNA 的疗法。”

　　细胞疗法是指在体外通过生物工程改造培养特殊活细胞，并将其送回体内，来维护、恢复和接替受损伤的细胞，并在体内添加新的细胞。主要有干细胞和免疫细胞两种方式。投资者对此项技术抱有很高的期望。

　　两家制药巨头致力打造专注于细胞疗法开发的环境。九月份，Takeda Pharmaceutical 在其位于波士顿的研究总部内开设了一家新的研发细胞疗法工厂。十月份，Astellas Pharma 开放了一个 1.2 亿美元的工厂，为 Astellas 再生医学研究所（AIRM）提供研发场地，这个位于马萨诸塞州韦斯特伯勒的新工厂将专注于细胞疗法的研发及生产。

　　细胞疗法融资的增长速度惊人。根据再生医盟的统计，到 2020 年第三季度末，细胞疗法的融资额高达 30 亿美元，到现在已经突破 110 亿美元，同期分别增长 97％和 242％。评估细胞疗法的 I 期试验的数量从 41 项增加到 50 项（分别针对 2019 年前三个季度和 2020 年前三个季度），但在第 II 期和第 III 期有所下降。

　　合成生物学的工程学属性是其核心，用以设计生物系统和生物工厂。合成生物学内涵的核心，是它的 “会聚特性”，其会聚了 “发现能力”，“建造能力” 和 “发明能力”，整合了科学研究、工程学理念和颠覆性技术，从而全面提升 “创新能力”。这项学科或许会改变我们在生产、制造、优化、加工以及疾病防治过程中的行为方式。

　　美国合成生物媒体网站 SynBioBeta 最近分享了一些数字，向投资者说明了合成生物学的吸引力在增加。2020 年上半年，该行业的总融资达到 30.41 亿美元（56 家公司中），而在 2019 年同期是 19 亿美元（在 65 家公司中）。最大的一笔融资是 7 亿美元，由 Sana Biotechnology 筹集，这是一家基于工程细胞疗法的开发商。

　　合成生物学资金训练持续到下半年。9 月，Zymergen 筹集了 3 亿美元，旨在推动其向 3 万亿美元的化学和材料行业扩张。加快生产用于电子应用的生物预制透明膜；并将其他产品商业化，应用于电子，农业，消费者护理和医疗保健。

　　SynBioBeta 创始人 John Cumbers 近期在《福布斯》（Forbes）评论说：“冠状病毒并没有影响由合成生物学驱动所产生的约 4 万亿美元的生物经济。”

　　COVID-19 正在帮助推动合成生物学活动，并将在 2021 年持续。Ginkgo Bioworks 在 5 月筹集了 7,000 万美元，用于发展大规模的测试设备。7 月，该公司宣布从 NIH 快速诊断先进技术平台（RADx-ATP）项目中获得约 4000 万美元的奖励，来扩展其新冠病毒自动化检测技术。

　　编者按：本文转载自微信公众号：生辉(ID:SciPhi)，作者：麻敏，转载请联系微信号：Sciphi001

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